Czerniak - rewolucyjny postęp w leczeniu chorych

Rozmawiała Monika Majewska
opublikowano: 25-05-2022, 12:00

Jeszcze przed dekadą pacjenci z zaawansowanym czerniakiem nie mieli w Polsce dostępu do skutecznych terapii lekowych, a 5-letnie przeżycia odnotowywano u ok. 4 proc. chorych. Postęp, jaki w ostatnich latach nastąpił w leczeniu osób z tym nowotworem, sprawił, że obecnie 5 lat od postawienia rozpoznania przeżywa 40 proc. chorych.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

O dostępnych dziś możliwościach terapeutycznych, mechanizmach działania leków i perspektywach nowych farmakoterapii w czerniaku rozmawiamy z prof. Piotrem Rutkowskim.

O KIM MOWA
Archiwum

Prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski jest specjalistą w dziedzinie chirurgii ogólnej i onkologicznej, kierownikiem Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie — Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie, przewodniczącym rady naukowej Akademii Czerniaka, wiceprzewodniczącym rady naukowej NIO, pełnomocnikiem dyrektora NIO w Warszawie ds. badań klinicznych oraz Narodowej Strategii Onkologicznej, prezesem elektem Polskiego Towarzystwa Onkologicznego.

Porównując obecnie stosowane w Polsce strategie leczenia systemowego zaawansowanego, nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka z tymi, które były dostępne jeszcze 10 lat temu, mówi się o przełomie, wręcz rewolucji. Jak to leczenie zmieniło się na przestrzeni ostatnich lat?

Jeszcze 10 lat temu, oprócz chirurgii i słabo działającej chemioterapii, nie było żadnych istotnych opcji terapeutycznych w leczeniu chorych na czerniaka. Sytuacja zmieniła się wraz z wprowadzeniem dwóch metod leczenia choroby nieresekcyjnej lub przerzutowej. Pierwszą jest immunoterapia za pomocą przeciwciał monoklonalnych, blokujących sygnały pochodzące z punktów kontrolnych układu odpornościowego: inhibitorów anty-CTLA4, PD-1 i PD-L1. Obecnie w terapii czerniaka są dostępne trzy takie przeciwciała: niwolumab, pembrolizumab oraz ipilimumab. To właśnie ipilimumab był pierwszym lekiem, który wpłynął na wydłużenie przeżycia chorych z tym nowotworem. Został on zarejestrowany w 2011 r. Narodowy Instytut Onkologii — Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie od początku uczestniczył w badaniach nad tą cząsteczką. Obecnie ipilimumab nie jest stosowany samodzielnie, lecz w kombinacji z niwolumabem.

Drugą opcją terapeutyczną jest zastosowanie inhibitorów BRAF i MEK, które należą do leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej. Opracowanie tej metody leczenia było wynikiem odkrycia, że w połowie przypadków czerniaka skóry czynnikiem napędowym nowotworu jest obecność mutacji genu BRAF. Jest to najczęstsza mutacja występująca w czerniaku. Cały proces — od odkrycia mutacji sprawczych, przez opracowanie leków, ich wdrożenie oraz potwierdzenie, że są skuteczne — przebiegał bardzo szybko, niespełna 10 lat. Obecnie wyróżnia się trzy kombinacje inhibitorów BRAF i MEK: wemurafenib z kobimetynibem, dabrafenib z trametynibem oraz enkorafenib z binimetynibem. Terapie te łączy się tylko ze sobą, nie z innymi metodami leczenia.

Te innowacyjne leki o najwyższej skuteczności zrewolucjonizowały terapię zaawansowanego czerniaka. W Polsce wszystkie one są dostępne w ramach programu lekowego, który jest realizowany w 30 ośrodkach dobrze rozlokowanych w kraju. W każdym regionie znajduje się placówka, w której takie leczenie jest dostępne dla chorych z zaawansowanym, nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem.

Na czym polega mechanizm działania wymienionych leków?

Immunoterapia nie działa bezpośrednio na komórki nowotworowe, lecz na układ odpornościowy. W czerniaku jest wiele mechanizmów powodujących immunosupresję, „oszukiwanie” układu immunologicznego. Jego odblokowanie powoduje, że staje się bardzo aktywny i zaczyna walczyć z nowotworem. Jednak niekiedy układ immunologiczny może zostać nadmiernie odblokowany. Wówczas może dochodzić do przesadnej aktywacji układu odpornościowego, który zaczyna atakować organizm gospodarza. Pojawiają się wtedy działania niepożądane terapii.

Z kolei za pomocą inhibitorów BRAF i MEK można zablokować nowotwór w szlaku przewodzenia sygnałowego. Odpowiedź na takie leczenie jest bardzo dobra, ale nie jest ona tak długa, jak w przypadku immunoterapii. Leki immunokompetentne działają wolniej, ale jak już zadziałają, to trwale. Leczenie ukierunkowane molekularnie działa szybko, ale po pewnym czasie rozwija się na nie oporność.

Badania kliniczne wykazały, że ok. 50 proc. chorych, którzy są obecnie leczeni na nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka, może przeżyć 5 lat od rozpoznania. W warunkach praktyki klinicznej to ok. 40 proc. pacjentów. Jeszcze 10 lat temu 5-letnie przeżycia odnotowywano u ok. 4 proc. chorych. To podstawowa zmiana, która zaszła dzięki zastosowaniu tych dwóch metod leczenia.

Czy wspomniane terapie mogą znaleźć zastosowanie we wcześniejszych stadiach rozwoju czerniaka?

Sukcesy w leczeniu choroby nieresekcyjnej i przerzutowej zmieniły też sytuację pacjentów z czerniakiem na wcześniejszym etapie rozwoju, ponieważ część z tych leków stosuje się obecnie w leczeniu uzupełniającym. Obecnie po wycięciu zmiany nowotworowej stosujemy leczenie za pomocą immunoterapii (niwolumab lub pembrolizumab) przez rok, niezależnie od mutacji BRAF, lub leczenie celowane za pomocą dabrafenibu i trametynibu w przypadku obecności mutacji genu BRAF. Takie postępowanie zmniejsza ryzyko nawrotu choroby ok. 20 proc. Szacuje się, że dzięki takiej terapii zostaje dodatkowo wyleczonych ok. 17 proc. chorych. To kolejny postęp, który dokonał się dzięki innowacyjnym terapiom.

A na horyzoncie jest leczenie uzupełniające, które być może znajdzie zastosowanie na jeszcze wcześniejszym etapie choroby — gdy nie doszło jeszcze do przerzutów do węzłów chłonnych, ale czerniak jest gruby (tj. w stopniu zaawansowania IIB i IIC). Jeśli wówczas nie zastosuje się leczenia uzupełniającego, ryzyko nawrotu choroby wynosi 30-35 proc. Jeżeli jednak tej grupie chorych będzie się przez rok podawać immunoterapię, ryzyko nawrotu choroby wynosi 20-25 proc., więc jest to 10 proc. różnicy. Tak wynika z półtorarocznej obserwacji.

Onkologia
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
×
Onkologia
Wysyłany raz w miesiącu
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
Administratorem Twoich danych osobowych będzie Grupa Rx sp. z o.o. Klauzula informacyjna w pełnej wersji dostępna jest tutaj

Mutacja genu BRAF jest najczęstsza, ale czy jedyna, która występuje w czerniaku?

Mutacja genu BRAF nie jest jedyną mutacją w czerniaku, ale jedyną, na którą zarejestrowano terapię. Występuje ona głównie w czerniakach, które nazywamy sporadycznymi, powstającymi w miejscach nieprzewlekle narażonych na promieniowanie ultrafioletowe. W związku z tym nie rozwijają się one u osób, które stale przebywają na słońcu, ale u tych, które są narażone na krótkie i intensywne epizody nasłonecznienia, przyczyniające się do oparzenia skóry. Po części dotyczą one także osób młodszych. W polskiej populacji takie czerniaki występują w większości przypadków. Z kolei czerniaki bez obecności mutacji w genie BRAF mogą rozwijać się na skórze często narażonej na promieniowanie ultrafioletowe, np. na twarzy. Na ich rozwój są narażeni np. rolnicy. Inną lokalizacją mogą być ręce, stopy, a także błony śluzowe.

Inną mutacją występującą w czerniaku jest mutacja w genie NRAS, która dotyczy ok. 15 proc. tych nowotworów. W tym przypadku pewną aktywność wykazują inhibitory MEK, ale terapia ta nie jest zarejestrowana.

W białej populacji europejskiej w bardzo rzadkich przypadkach występuje czerniak z mutacją genu KIT. Stanowi on zaledwie 1-2 proc. wszystkich czerniaków. Jest zlokalizowany głównie na rękach, stopach, błonach śluzowych i dotyczy 15-20 proc. tych lokalizacji. Czerniak z mutacją genu KIT częściej jest rozpoznawany w osób rasy żółtej, z udziałem której przeprowadzono większość badań dotyczących nowotworu z tą mutacją. Wykazano, że w tym przypadku dobre efekty terapeutyczne przynosi podanie inhibitora KIT, jednak terapia ta również nie jest zarejestrowana. Można ją stosować tylko pozarejestracyjnie w postaci imatynibu.

Jak pod względem dostępu do nowoczesnych terapii Polska wypada na tle innych krajów europejskich?

W porównaniu z innymi krajami europejskimi, jeśli chodzi o dostępność do innowacyjnych terapii w zaawansowanym czerniaku, wypadamy dobrze. Obecnie w Polsce są dostępne wszystkie leki najbardziej innowacyjne i najskuteczniejsze w leczeniu czerniaka zaawansowanego i w leczeniu uzupełniającym. Jednak sytuacja ta może się zmienić, ponieważ już niedługo będzie zarejestrowana nowa terapia w leczeniu uzupełniającym chorych na czerniaka we wcześniejszym stopniu zaawansowania. Trudno przewidzieć, czy ta terapia będzie dostępna również w Polsce.

Poza tym na horyzoncie pojawia się już nowa terapia w leczeniu zaawansowanego czerniaka – immunoterapia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem. To interesująca kombinacja, dużo mniej toksyczna niż ipilimumab z niwolumab, a zarazem skuteczniejsza niż sam niwolumab. Ponadto w Unii Europejskiej jest już zarejestrowana nowa opcja terapeutyczna w leczeniu dorosłych chorych na nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka błony naczyniowej oka. W Polsce jest ona niedostępna i nierefundowana. Tebentafusp, bo o tym leku mowa, to bi-specyficzny receptor związany z pewnymi markerami czerniaka gałki ocznej. W związku z tym w czerniaku pojawia się coraz więcej różnych opcji terapeutycznych.

Są doniesienia, że naukowcy badają skuteczność także innych terapii, takich jak np. adoptywny transfer komórek.

Adoptywny transfer komórek to obecnie terapia stosowana wyłącznie eksperymentalnie. Poza tym jest niezwykle droga. Obecnie nigdzie na świecie, poza kilkoma ośrodkami w Stanach Zjednoczonych czy Izraelu, nie jest stosowana rutynowo.

Jednak mamy coraz więcej perspektyw dotyczących precyzyjnych immunoterapii. Narodowy Instytut Onkologii w Warszawie również prowadzi badania nad nowymi cząsteczkami związanymi z immunoterapią w czerniaku. Dotyczą one m.in. szczepionki peptydowej w skojarzeniu z immunoterapią czy połączenia inhibitorów BRAF/MEK z immunoterapią. „Przesuwamy” możliwość wykorzystania immunoterapii na inne obszary w czerniaku, np. zastosowanie przedoperacyjne, aby zmniejszyć stopień zaawansowania nowotworu i już nie wprowadzać leczenia pooperacyjnego.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Program lekowy B.59 - najbardziej innowacyjny w polskiej onkologii

Potrzeba większej świadomości społecznej dotyczącej czerniaka

Czerniak - dermoskopia jest podstawowym badaniem w diagnostyce tego nowotworu

Rozpoznanie patomorfologiczne przesądza o rokowaniu w czerniaku

Źródło: Puls Medycyny

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.