Czerniak - leczenie celowane. Porady i wskazówki
Mutacja BRAF występuje u ok. połowy chorych na czerniaka. Najczęściej jest obecna u osób, u których czerniak rozwinął się w skórze nieprzewlekle uszkodzonej przez promienie UV. Zdecydowanie rzadziej występuje u chorych, u których zmiana lokalizuje się w odsiebnych częściach kończyn czy na błonach śluzowych.
Dr hab. n. med. Hanna Koseła-Paterczyk, kierownik Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie — Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie
Czerniak - kiedy oznaczać mutacje BRAF?
Oznaczenie mutacji BRAF wymagane jest u wszystkich pacjentów, u których planujemy leczenie systemowe — uzupełniające czy w rozsiewie choroby. Zgodnie z wymaganiami programu lekowego NFZ, niezależnie od tego, czy planowane jest rozpoczęcie leczenia inhibitorami BRAF/MEK, czy immunoterapią, status mutacji BRAF u chorego musi być znany przed wdrożeniem leczenia.
Jeśli nie jest możliwe oznaczenie mutacji BRAF w szpitalu, w którym chory jest leczony chirurgicznie, to kierując go na konsultację do ośrodka onkologicznego, należy poinformować pacjenta o konieczności wypożyczenia bloczków parafinowych, co zdecydowanie przyspiesza czas do rozpoczęcia skutecznej terapii.
Czerniak - jakie jest właściwe postępowanie po dodatniej biopsji węzła wartowniczego?
Obecnie tylko u części chorych z dodatnim wynikiem biopsji węzła wartowniczego wykonuje się radykalną limfadenektomię. Po stwierdzeniu w badaniu histopatologicznym obecności przerzutów czerniaka w węzłach wartowniczych, w pozostałych węzłach chłonnych (niewartowniczych) przerzuty raka wykrywa się za pomocą rutynowych metod histopatologicznych u ok. 20-30 proc. chorych. Wyniki dwóch badań z losowym doborem nie wykazały jednak poprawy przeżyć w przypadku wykonywania uzupełniającej limfadenektomii (CLND) po dodatniej biopsji węzła wartowniczego, choć uzyskano poprawę kontroli w spływie chłonnym.
W związku z pojawieniem się terapii adjuwantowych, które istotnie obniżają ryzyko nawrotu choroby, obecnie częściej proponowane jest leczenie systemowe zamiast radykalnego leczenia chirurgicznego. Wynika to z faktu, iż leczenie systemowe obniża przede wszystkim ryzyko rozwoju przerzutów odległych, co bezpośrednio przekłada się na rokowanie chorych. Radykalna limfadenektomia zaś może zapewnić wyłącznie poprawę przeżyć wolnych od regionalnego nawrotu.
Zastosowanie leczenia uzupełniającego nie zwalnia jednak ze ścisłej obserwacji pod kątem nawrotu w obrębie regionalnego spływu chłonnego, którego ocena w badaniach ultrasonograficznych lub tomografii komputerowej powinna być dokonywana co 3-6 miesięcy.
Czerniak - jakie leczenie uzupełniające wybrać?
Leczenie uzupełniające powinno być rozważone u wszystkich chorych na czerniaka po dodatniej biopsji węzła wartowniczego lub limfadenektomii, wykonanej z powodu potwierdzonych przerzutów czerniaka do węzłów chłonnych. Pacjenci po leczeniu chirurgicznym powinni być kierowani do onkologa klinicznego w celu omówienia możliwości leczenia uzupełniającego, korzyści i potencjalnych działań niepożądanych takiej terapii. Zgodnie z programem lekowym NFZ, takie leczenie należy rozpocząć nie później niż 16 tygodni po zabiegu.
W przypadku pacjentów z potwierdzoną obecnością mutacji BRAF w leczeniu uzupełniającym możemy zastosować zarówno roczną immunoterapię, jak i leczenie skojarzone inhibitorami BRAF/MEK. Wyniki badań klinicznych potwierdziły skuteczność obu tych metod w wydłużeniu czasu przeżycia wolnego od nawrotu choroby w stosunku do pacjentów otrzymujących placebo.
Wybór metody leczenia powinien być starannie omówiony z pacjentem, ponieważ leki te różnią się m.in. profilem działań niepożądanych. Z badań klinicznych wiemy, że leczenie było częściej przerywane z powodu takich działań u chorych leczonych inhibitorami BRAF/MEK. Z drugiej strony takie niepożądane działania immunoterapii, jak niedoczynność tarczycy (stosunkowo częsta) czy dużo rzadsze: cukrzyca, zaburzenia pracy przysadki, są nieodwracalne.
Czerniak - jaką terapię zastosować w przypadku progresji po leczeniu uzupełniającym?
Mimo dostępnych obecnie skutecznych metod leczenia uzupełniającego, niestety nadal u pewnego odsetka chorych dojdzie do dalszej progresji choroby, zwykle pod postacią nawrotu odległego. Dobór odpowiedniego leczenia w takiej sytuacji powinien zależeć m.in. od tego, ile czasu minęło od zakończenia leczenia uzupełniającego. Zgodnie z zaleceniami ESMO, u pacjentów, u których doszło do nawrotu w trakcie leczenia uzupełniającego lub niedługo po jego zakończeniu (6 miesięcy), metoda leczenia powinna być zmieniona. Oznacza to, że chorzy, u których zastosowano w leczeniu uzupełniającym kombinację inhibitorów BRAF/MEK, przy nawrocie powinni otrzymać immunoterapię w monoterapii lub w skojarzeniu. I odwrotnie — u tych, u których doszło do szybkiego nawrotu po leczeniu uzupełniającym immunoterapią, należy rozważyć zastosowanie inhibitorów BRAF/MEK. Jeśli do nawrotu choroby doszło po 6 miesiącach od zakończenia leczenia adjuwantowego, wszystkie dostępne opcje terapeutyczne są warte rozważenia.
Najtrudniejsza sytuacja dotyczy pacjentów bez obecności mutacji BRAF, u których doszło do progresji choroby w trakcie lub niedługo po zakończeniu leczenia uzupełniającego. U takich pacjentów zawsze należy rozważyć włączenie do badania klinicznego z nowymi cząsteczkami. Dostępne są dane o skuteczności kombinacji niwolumabu i ipilimumabu w przypadku takich pacjentów i (w ramach programu lekowego NFZ) takie leczenie powinno być w tej grupie chorych rozważane.
Co wybrać w pierwszej linii leczenia przerzutowego czerniaka: immunoterapię czy kombinacje inhibitorów BRAF/MEK?
Nowoczesne metody leczenia zaawansowanego czerniaka pozwoliły na kilkakrotne wydłużenie mediany czasu całkowitego przeżycia pacjentów w stosunku do lat, gdy jedyną opcją leczenia systemowego pozostawała chemioterapia. Nie są jeszcze dostępne wyniki randomizowanych badań klinicznych porównujących skuteczność leczenia skojarzoną immunoterapią i kombinacją inhibitorów BRAF/MEK w pierwszej linii.
Należy też zwrócić uwagę, że w tych toczących się badaniach stosowana jest zawsze kombinacja immunoterapii dwoma lekami, co jest leczeniem bardzo skutecznym, ale też związanym ze znaczną toksycznością i nie każdy pacjent kwalifikuje się do tej terapii. Dlatego też tak oczekiwane ostateczne wyniki powyższych badań nie odpowiedzą na wszystkie pytania dotyczące doboru odpowiedniej sekwencji terapii. W jej wyborze zawsze będziemy opierać się na dostępnych danych klinicznych i decyzja o strategii leczenia powinna być podejmowana indywidualnie dla każdego pacjenta.
Obecny program lekowy NFZ pozwala na personalizowane podejście i zarówno inhibitory BRAF/MEK, jak i immunoterapia w monoterapii mogą być stosowane w pierwszej i drugiej linii, tak więc do nas należy wybór optymalnej sekwencji. Immunoterapia i inhibitory BRAF/MEK różnią się kinetyką odpowiedzi na leczenie, odsetkami uzyskiwanych obiektywnych odpowiedzi na terapie, a także czasem trwania tej odpowiedzi. Należy też oczywiście uwzględnić profil działań niepożądanych leków, szczególnie w kontekście współistniejących u pacjenta chorób.
Najtrudniejsza sytuacja dotyczy pacjentów z gwałtowną, objawową dynamiką choroby, wysokim stężeniem dehydrogenazy mleczanowej (LDH), rozsiewem do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie wyniki leczenia pozostają złe, niezależnie od zastosowanej metody.
Czerniak - którą kombinację inhibitorów BRAF/MEK wybrać?
Obecnie dostępne są trzy różne kombinacje inhibitorów BRAF/MEK. Leki te nie były ze sobą porównane w ramach badań klinicznych, ale z dostępnych już długotrwałych obserwacji, pochodzących z rejestracyjnych badań klinicznych, wydaje się, że pod względem skuteczności są podobne. Kombinacje lekowe te różnią się w zakresie częstości występowania działań niepożądanych leczenia.
Na przykład charakterystycznymi działaniami niepożądanymi dla kombinacji wemurafenibu i kobimetynibu jest częsta toksyczność skórna i nadwrażliwość na światło słoneczne. Kombinacja dabrafenibu i trametynibu częściej niż pozostałe może powodować gorączkę oraz nadciśnienie tętnicze, zaś jednymi z częstszych działań niepożądanych enkorafenibu i binimetynibu są powikłania dotyczące przewodu pokarmowego, np. biegunka. Oczywiście, wymienione działania niepożądane mogą wystąpić przy zastosowaniu każdej z podanych kombinacji lekowych.
Czerniak - jak postępować w przypadku działań niepożądanych leczenia inhibitorami BRAF/MEK?
Większość pacjentów leczonych kombinacją inhibitorów BRAF/MEK dobrze toleruje leczenie i nie wymaga modyfikacji dawkowania z racji wystąpienia działań niepożądanych. W trakcie leczenia konieczne jest regularne monitorowanie parametrów morfologii krwi, funkcji wątroby i nerek. Pacjenci muszą być pouczeni o konieczności stosowania skutecznej ochrony przed promieniami UV, m.in. przez używanie kremów z wysokim filtrem w celu ochrony przed fototoksycznością terapii. Konieczne jest też regularne monitorowanie funkcji układu krążenia przez kontrole ciśnienia tętniczego, badania EKG i ECHO serca. W trakcie terapii inhibitorami BRAF/MEK należy pamiętać o możliwości wystąpienia rzadkich, ale potencjalnie niebezpiecznych powikłań okulistycznych.
Większość działań niepożądanych ustępuje szybko po czasowym odstawieniu leczenia celowanego. W przypadku poważnych/nawracających objawów wymagana jest redukcja dawek leków. Część toksyczności jest charakterystyczna tylko dla inhibitora BRAF lub MEK, tak jest np. z gorączkami, które są dość częstym działaniem niepożądanym dabrafenibu i zwykle wystarczająca w tym przypadku jest redukcja dawki tylko tego leku z kombinacji.
Bardzo rzadko z racji działań niepożądanych jesteśmy zmuszeni odstawić zupełnie leczenie kombinacją inhibitorów BRAF/MEK. W takim wypadku można rozważyć zmianę stosowanego połączenia na inne.
Czerniak - czy leczenie inhibitorami BRAF/MEK można reindukować?
Jeśli u chorego z obecnością mutacji BRAF, wcześniej leczonego kombinacją inhibitorów BRAF/MEK, dojdzie do progresji choroby, warto rozważyć w kolejnej linii leczenia (np. immunoterapii) reindukcję leczenia celowanego. Z kolejnych retrospektywnych analiz wynika, że choć co prawda odsetki obiektywnych odpowiedzi na leczenie są w takim wypadku niższe niż u pacjentów wcześniej nieleczonych, to u ok. 30 proc. chorych ponownie możemy uzyskać odpowiedź na terapię. Program lekowy zezwala na zastosowanie ponownego leczenia kombinacją inhibitorów BRAF/MEK, oczywiście pod warunkiem, że pacjent wciąż spełnia kryteria włączenia do takiej terapii.
Komentarze ekspertów
Wprowadzenie we wrześniu 2020 roku do programu lekowego enkorafenibu i binimetynibu nie zrewolucjonizowało schematu leczenia, ale dało większy wachlarz możliwości terapeutycznych dla chorych na czerniaki.
Wyniki odległych obserwacji efektów leczenia pokazują, że zastosowanie enkorafenibu i binimetynibu, w porównaniu ze starszymi inhibitorami, pozwala na uzyskanie nieco lepszych wyników terapii.
Czekamy teraz także na kolejne wyniki badań prowadzonych z wykorzystaniem połączenia enkorafenibu z binimetynibem, i immunoterapią. Pierwsze doniesienia dotyczące tego schematu leczenia wskazują, że może to być kolejna ciekawa i skuteczna opcja terapeutyczna. Wracając jeszcze do zmian w programie lekowym, zawsze wprowadzanie kolejnych leków do programu lekowego zwiększa dostępność do terapii dla pacjentów. I są to zawsze pozytywne zmiany, na które my lekarze i nasi pacjenci czekamy.
Leczenie chorych na czerniaki w Polsce nie odbiega obecnie od standardów światowych. Program terapeutyczny dotyczący leczenia systemowego chorych na czerniaki daje możliwość stosowania najnowocześniejszych terapii u naszych pacjentów. Należy również zwrócić uwagę, że istnieje możliwość sekwencyjnego stosowania leków w programie, jak również powtórnego zastosowania terapii inhibitorami BRAF i MEK (tzw. rechallenge). Dzięki temu wyniki leczenia chorych na czerniaki w Polsce nie odbiegają od wyników leczenia tej grupy chorych na świecie, co zostało potwierdzone również w naszych badaniach i analizach. Oczywiście ciągle szukamy nowych rozwiązań, żeby zastosowane terapie miały jak największą skuteczność a jednocześnie zachowywały komfort życia u naszych chorych.
Od września 2020 r. w programie lekowym B.59 dostępna jest także nowa kombinacja inhibitorów BRAF i MEK, połączenie enkorafenibu i binimetynibu. Kombinacja ta została oceniona w badaniu trzeciej fazy COLUMBUS u chorych na czerniaka, oraz w badaniu BEACON w połączeniu z cetuksymabem u chorych na przerzutowego raka jelita grubego. W badaniu COLUMBUS chorzy na czerniaka zostali podzieleni na trzy grupy. Pierwsza z nich otrzymywała połączenie binimetynibu z enkorafenibem, w drugiej stosowano wemurafenib, a w trzeciej enkorafenib. W badaniu tym mediana przeżyć wolnych od progresji choroby dla kombinacji enkorafenibu i binimetynibu wyniosła 14,9 miesiąca, dla wemurafenibu 7,3 miesiąca. Patrząc na wszystkie trzy dostępne w programie lekowym kombinacje, widzimy, że przeżycia wolne od progresji choroby utrzymują się na poziomie 12, nawet 15 miesięcy w przypadku enkorafenibu i binimetynibu, odsetek obiektywnych odpowiedzi wynosi od 65 proc. do 75 proc., czas trwania odpowiedzi na leczenie utrzymuje się na poziomie 13-16 miesięcy, a przeżycia całkowite na poziomie dwóch lat. Przeżycia całkowite w przypadku enkorafenibu i binimetynibu są wyjątkowo długie, patrząc na medianę przeżyć wolnych od progresji choroby. Porównując skuteczność trzech kombinacji, widzimy, że nowa kombinacja enkorafenibu z binimetynibem wydaje się dawać nieco lepsze efekty leczenia. Na ten moment nie jesteśmy w stanie jeszcze wytłumaczyć z czego ten fakt wynika, wydaje się jednak, że może to być spowodowane nieco inną farmakokinetyką tego połączenia w odniesieniu do pozostałych inhibitorów BRAF i MEK.
Opinie ekspertów
Zmiany dokonane w programie lekowym leczenia czerniaka we wrześniu 2020 roku umożliwiły zastosowanie u pacjentów z obecnością mutacji BRAF enkorafenibu i binimetynibu. Należy zauważyć, że każdorazowe poszerzenie możliwości zastosowania leków w ramach programów lekowych pozwala na zindywidualizowanie terapii pacjenta i ma wpływ na efektywność leczenia oraz współpracy lekarz/pacjent. Przy wyborze terapii należy brać pod uwagę zarówno efektywność, profil i częstotliwość ewentualnych działań niepożądanych, jak i preferencje pacjenta dotyczące leczenia (np. czy ważniejsze dla pacjenta jest zminimalizowanie ryzyka działań niepożądanych, czy też mniejsza ilość przyjmowanych w ciągu doby tabletek itp.).
Reasumując, w dotychczasowych obserwacjach zastosowanie w praktyce klinicznej enkorafenibu i binimetynibu cechuje się dobrą tolerancją leczenia i jest dobrą opcją leczenia pacjentów z zaawansowanym czerniakiem BRAF +, ale jak zawsze podstawą powinna być dobra współpraca pacjenta i lekarza.
Wprowadzenie programu lekowego leczenia czerniaka i jego modyfikacje z aktualną wiedzą, pozwalają na skuteczniejsze i bardziej dopasowane do potrzeb pacjenta leczenie. Jeszcze dekadę temu nie mieliśmy żadnych skutecznych opcji, które moglibyśmy zaproponować naszym chorym. Niewiele wiedzieliśmy też o leczeniu ukierunkowanym molekularnie. Dziś dysponujemy szerokim programem lekowym, który pozwala nam na stosowanie nowoczesnych terapii, ale także umożliwia personalizację leczenia. Dołączenie do programu lekowego połączenia enkorafenibu i binimetynibu sprawia, że mamy w programie kolejną skuteczną terapię, która jest dobrze tolerowana przez naszych pacjentów. Choć i w przypadku tego połączenia występują działania niepożądane związane ze stosowaniem inhibitorów BRAF i MEK, to wydaje się, że jest to obecnie najlepiej tolerowana przez naszych chorych terapia.
Źródło: Puls Medycyny
