Co warto wiedzieć o nowych doustnych antykoagulantach (NOACs)

  • Iwona Kazimierska
opublikowano: 17-06-2015, 00:00

Nowe doustne antykoagulanty to grupa leków, która istotnie zmieniła metody prewencji udaru mózgu u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków. Od 2010 r., kiedy w USA zarejestrowano pierwszy nowy doustny antykoagulant dabigatran, zaczął się zmierzch półwiecznej hegemonii warfaryny w tej dziedzinie. Na czym polega przełomowe znaczenie nowych doustnych antykoagulantów (ang. non-vitamin K antagonist oral anticoagulants, NOACs)?

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

NOACs należą do bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa (rywaroksaban i apiksaban) oraz inhibitorów trombiny (dabigatran). W przeciwieństwie do heparyn drobnocząsteczkowych, heparyny niefrakcjonowanej i AVK, które hamują więcej niż jeden czynnik krzepnięcia, nowe leki przeciwkrzepliwe hamują wybiórczo wyłącznie jeden czynnik krzepnięcia krwi i nie wymagają do tego żadnych kofaktorów.

Beata Wozakowska-Kapłon
Zobacz więcej

Beata Wozakowska-Kapłon

Wskazania, w których zostały zatwierdzone NOACs, to: prewencja udaru mózgu, pierwotnych żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u dorosłych pacjentów po przebytej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego (dabigatran — Pradaxa); w skojarzeniu z ASA, tiklopidyną lub klopidogrelem w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u dorosłych pacjentów po ostrym zespole wieńcowym z podwyższonymi biomarkerami sercowymi (rywaroksaban — Xarelto); zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dorosłych pacjentów po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (apiksaban — Eliquis).

Nowe nie takie nowe. Ta grupa leków nie jest już taka nowa, bo znane są od 2005 r. Stąd sugestie, że należy je nazywać inaczej. Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne ESC postuluje, aby nazywać te leki doustnymi antykoagulantami nie będącymi antagonistami witaminy K — DAnonVK.

Skuteczność NOACs w prewencji udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków sprawdzano w wielu badaniach klinicznych: dabigatran m.in. w badaniu RE-LY, rywaroksaban — ROCKET-AF, apiksaban — ARISTOTLE i AVERROES. Nie ma natomiast bezpośrednich porównań head-to-head, dlatego nie można powiedzieć, że któryś z NOACs jest lepszy albo gorszy. Wszystkie one działają i są bezpieczniejsze od warfaryny. Decyzja o wdrożeniu określonego NOACs powinna opierać się na indywidualnej ocenie ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwotocznych.

Każdy z leków z grupy NOACs był porównywany z warfaryną w badaniu klinicznym. Były to badania na kilkunastotysięcznych, a nawet ponad 20 tys. grupach pacjentów. Wykazały, że te leki działają bardzo skutecznie — są nie gorsze od warfaryny, a dabigatran wykazał nawet wyższą skuteczność w redukcji udarów niedokrwiennych w porównaniu z warfaryną. Jeśli chodzi o poważne krwawienia, redukują ryzyko o 14 proc. Co ważniejsze, śmiertelność po poważnych krwawieniach w przypadku dabigatranu jest niższa niż po warfarynie nawet o 34 proc. Mniejsza jest liczba krwawień do ośrodkowego układu nerwowego, wewnątrzczaszkowych i udarów krwotocznych. Natomiast jeśli chodzi o wystąpienie mniejszych krwawień, np. z przewodu pokarmowego, to niektóre z NOACs w nieznaczny sposób, ale jednak zwiększają ryzyko.

NOACs mają znacznie mniej interakcji lekowych niż warfaryna, ale nie udało się ich zupełnie uniknąć. Na przykład atorwastatyna może zwiększyć stężenie dabigatranu w osoczu. Również amiodaron, werapamil, klarytromycyna, chinidyna wywołują wzrost stężenia leków przeciwkrzepliwych. W takich przypadkach zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne pacjentów albo istotna redukcja dawki. Z kolei leki pobudzające aktywność glikoproteiny (ryfampicyna, dziurawiec, karbamazepina) mogą zmniejszać działanie przeciwkrzepliwe inhibitorów trombiny i antagonistów aktywnego czynnika krzepnięcia X. Nie zaleca się podawania NOACs pacjentom leczonych ketokonazolem.

Leczenie NOACs nie wymaga rutynowego monitorowania parametrów krzepnięcia krwi. Jednak w pewnych sytuacjach klinicznych, np. u pacjentów z masywnym krwawieniem lub krwawieniem zagrażającym życiu, w przypadku pilnego zabiegu chirurgicznego, określenie aktualnego poziomu antykoagulacji może być niezbędne w wyborze optymalnej strategii postępowania.

Doustne koagulanty działają szybko i krótko. Ich czas działania liczy się w godzinach, a nie w dniach, jak ma to miejsce w przypadku warfaryny. To jest i dobrze, i źle. Dobrze, gdy pacjent ma wskazania do wykonania nieplanowego zabiegu chirurgicznego — wtedy może odstawić lek krótko przed interwencją, 24 godz. przed zabiegiem. Źle, bo gdy zapomni przyjąć dawkę leku, to pozostaje bez ochrony.

NOACs są wysoko pozycjonowane w wytycznych ESC. Ponieważ nie okazały się gorsze od antagonistów witaminy K, a jednocześnie bezpieczniejsze, konsekwentnie zmniejszając częstość krwawień śródczaszkowych, w aktualnych wytycznych ESC zaleca się NOACs jako korzystniejsze w porównaniu z antagonistami witaminy K u zdecydowanej większości pacjentów z AF niezwiązanym z wadą zastawkową. Z zastrzeżeniem, że stosuje się je tak samo, jak w dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych. Gdy stosowane już leczenie warfaryną jest skuteczne, nie ma powodu, żeby zmieniać lek, z wyjątkiem chorych, u których nie osiąga się dobrej kontroli INR, doświadczyli oni udaru mózgu, albo których terapia jest niestabilna.

Biorąc pod uwagę różne właściwości leków z grupy NOACs, można wyodrębnić populacje pacjentów, u których dany lek jest szczególnie wskazany. Ponieważ nie ma badań, które porównywałyby skuteczność i bezpieczeństwo NOACs względem siebie, decyzja o wdrożeniu leczenia konkretnym z nich powinna się opierać na indywidualnej ocenie ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwotocznych. Pacjenci z wysokim ryzykiem krwawienia w skali HAS-BLED są kandydatami do zredukowanej dawki dabigatranu, apiksabanu czy edoksabanu (jeszcze niedostępnego) w Polsce. Te trzy leki wykazywały najmniejszy wpływ na wystąpienie powikłań krwotocznych. Dla tych, którzy wcześniej mieli krwawienia z przewodu pokarmowego, dobrą opcją jest apiksaban. Z kolei chorzy z dużym ryzykiem udaru niedokrwiennego, a małym ryzykiem krwawienia powinni przyjmować dabigatran w pełnej dawce. W celu wtórnej prewencji udaru mózgu zalecany jest rywaroksaban i apiksaban. Dla pacjentów z chorobą wieńcową i dużym ryzykiem zespołów wieńcowych wskazany jest rywaroksaban, bo w przypadku dabigatranu stwierdzono niewielki wzrost występowania zawałów mięśnia sercowego. Chorzy z dużym uszkodzeniem nerek nie mogą przyjmować dabigatranu, tylko apiksaban i rywaroksaban. Należy też wziąć pod uwagę preferencje chorego — czy woli przyjmować lek raz, czy dwa razy na dobę.

Nie wszyscy mogą być leczeni NOACs. Nie są to leki dla chorych ze sztuczną zastawką, kobiet w ciąży, dla chorych z krańcową niewydolnością nerek, z niewydolnością wątroby. Brak badań, które jednoznacznie by mówiły, czy leki te są bezpieczne dla osób w bardzo podeszłym wieku, czyli powyżej 80. r.ż., pacjentów onkologicznych, z trombocytopenią.

Nie ma specyficznych antidotów wobec nowych leków przeciwkrzepliwych. Dożylne podawanie witaminy K jest nieskuteczne z uwagi na odmienny mechanizm działania tych cząsteczek. Przetaczanie preparatów świeżo mrożonego osocza lub podawanie czynników krzepnięcia również może nie przynieść pożądanych efektów. Zalecanie w przypadku krwawień niezagrażających życiu mają charakter ogólny, nie różnią się od standardowych zasad postępowania z pacjentami krwawiącymi. Warto podkreślić, że po 12-24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki nowego leku przeciwkrzepliwego, jego działanie w zasadzie ustaje. W przypadku ciężkich krwawień, poza ogólnymi zasadami postępowania, sugeruje się rozważenie zastosowania koncentratu protrombiny. Choć w większości przypadków krwawienia podczas terapii NOACs są niewielkie, a krwotoki zagrażające życiu zdarzają się rzadko, to opracowanie środków terapeutycznych wykazujących zdolność szybkiego odwrócenia efektu przeciwkrzepliwego ma obecnie priorytetowe znaczenie w badaniach nad NOACs. 

Zdaniem eksperta: Antidotum nie może mieć działania prozakrzepowego

Prof. dr hab. n. med. Beata Wożakowska-Kapłon, I Klinika Kardiologii i Elektroterapii Świętokrzyskiego Centrum Kardiologii, przewodnicząca Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej PTK:

Andexanet alfa (PRT064445), będący rekombinowanym białkiem wiążącym inhibitor czynnika Xa, to antidotum dla wszystkich przedstawicieli inhibitorów czynnika Xa. Substancja ta była badana z apiksabanem, rywaroksabanem, edoksabanem w ramach badania I i II fazy na zdrowych ochotnikach.

W poszukiwaniach antidotum dla antykoagulantów jest jeden bardzo istotny element — czy to antidotum nie ma działania prozakrzepowego. Wszystkie molekuły i związki są pod tym kątem badane. Andexanet nie ma takich niepożądanych działań, nie ma wpływu na czas protrombinowy.

Aripazine (PER997) to jeszcze bardziej uniwersalna syntetyczna molekuła, która wiąże się z antykoagulantem. Odwraca działanie nie tylko NOACs, ale również heparyny, fraksyparyny, heparyny drobnocząsteczkowej. Działa bezpośrednio, po kilku minutach od podania drogą dożylną. W badaniach klinicznych I i II fazy z edoksabanem udowodniono jej skuteczność u zdrowych ochotników. Nie wykazuje działania prokagulacyjnego, już pojedyncza dawka odwraca działanie antykoagulantu. 

Najbardziej zaawansowane badania dotyczą idarucizumabu (BI 655075), antidotum dla bezpośredniego inhibitora trombiny. Jest to fragment humanizowanego przeciwciała, wykazujący małe ryzyko działań niepożądanych, który ma zastosowanie tylko dla dabigatranu. Wlew idarucizumabu powoduje natychmiastowe trwałe odwrócenie antykoagulacyjnego działania dabigatranu. Nie ma prokoagulacyjnego działania. Związek ten wszedł już w III fazę badań klinicznych w 39 państwach.

RE-VERSE AD to trudne badanie, bo będą nim objęci pacjenci leczeni dabigatranem, z krwawieniem ostrym albo ciężkim, poważnym, z krwawieniem wymagającym podania antidotum lub pilnej operacji, do 4 godz. To jest badanie bez zaślepienia, nie jest kontrolowane placebo z przyczyn etycznych. W badaniu tym będzie oceniana możliwość odwrócenia antykoagulacyjnego działania dabigatranu poprzez dożylny wlew idarucizumabu u chorych z krwawieniem lub wymagających natychmiastowego zabiegu chirurgicznego. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie odwrócenie antykoagulacyjnego działania dabigatranu, drugorzędowym — ocena czasu do zaprzestania krwawienia u pacjenta z grupy z intensywnym krwawieniem.

Idarucizumab: Wnioski o procedury przyspieszone

Boehringer Ingelheim złożył wnioski rejestracyjne w Europejskiej Agencji Leków (EMA), Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) i Health Canada dotyczące idarucizumabu. We wszystkich trzech organach firma wystąpiła o zastosowanie procedur przyspieszonych. Wnioski dotyczą zastosowania idarucizumabu u pacjentów, u których zachodzi potrzeba szybkiego odwrócenia przeciwkrzepliwego działania dabigatranu.

„Wniosek w sprawie idarucizumabu jest pierwszym wnioskiem rejestracyjnym dotyczącym swoistego środka odwracającego działanie nowoczesnego doustnego leku przeciwzakrzepowego — powiedział prof. Jörg Kreuzer, wiceprezes ds. sercowo-naczyniowego obszaru terapeutycznego w Boehringer Ingelheim. — Prowadzimy prace nad idarucizumabem po to, aby dać lekarzom swoisty czynnik odwracający działanie leku w rzadko występujących przypadkach zagrożenia życia dla pacjentów otrzymujących dabigatran”.

Wnioski składane w EMA, FDA i Health Canada są oparte na wynikach badań klinicznych idarucizumabu, przeprowadzonych z udziałem ochotników z włączeniem osób starszych oraz z zaburzeniami czynności nerek. Badanie fazy I wykazało, że po podaniu idarucizumabu następuje natychmiastowe, całkowite i trwałe odwrócenie przeciwkrzepliwego działania dabigatranu, bez działania prozakrzepowego. Złożona dokumentacja zawiera również pierwsze dane pośrednie z trwającego badania RE-VERSE AD.


Źródło: „Nowe doustne antykoagulanty — czy już mamy antidotum”, prof. dr hab. n. med. Beata Wożakowska-Kapłon, wykład wygłoszony podczas XVIII Międzynarodowego Kongresu Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego 2014;
„Nowe leki przeciwkrzepliwe w migotaniu przedsionków — czy u wszystkich”, prof. dr hab. n. med. Małgorzata Kurpesa, wykład wygłoszony podczas XVIII Kongresu PTK, 2014;
„Zastosowanie nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych w prewencji powikłań zatorowych u chorych z migotaniem przedsionków”, Stanowisko grupy ekspertów Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, Polskiego Towarzystwa Neurologicznego i Grupy ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, „Kardiologia Polska” 2012.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Iwona Kazimierska

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.