Co odpowiada za mechanizm kardioprotekcyjnego działania zofenoprilu

Ewa Biernacka
opublikowano: 07-12-2016, 00:00

W badaniach eksperymentalnych prowadzonych na myszach pozbawionych naturalnych szlaków enzymatycznych produkujących siarkowodór zaobserwowano pojawienie się u tych zwierząt samoistnego nadciśnienienia tętniczego. Stwierdzono, że małe ilości siarkowodoru uwalnianego w tętnicach działają głównie na kanały potasowe ATP-zależne. „Gdy cząsteczki siarkowodoru docierają do tych kanałów, otwierają się one i dochodzi do hiperpolaryzacji błony komórkowej” — wyjaśnia prof. dr hab. n. med. Krzysztof Filipiak z I Katedry i Kliniki Kardiologii WUM.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Siarkowodór egzogenny powoduje wazodylatację (rozszerza naczynia), efekt hipotensyjny, poprawia czynność śródbłonka — prawdopodobnie w mechanizmie wzrostu aktywności endotelialnej syntazy tlenku azotu. „Wykazano, że zmniejsza to uszkodzenie pozawałowe, uczestniczy w tzw. procesach preconditioningu, czyli mechanizmu endoprotekcyjnego, zwanego hartowaniem (wzbudzaniem naturalnej odporności na uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjne mięśnia sercowego)” — mówi prof. Krzysztof Filipiak. Stwierdzono też, iż małe ilości egzogennego siarkowodoru wpływają na poprawę erekcji. 

Można więc sądzić, że ta molekuła pełni podobne funkcje fizjologiczne jak tlenek azotu. Są też dane, że siarkowodór uczestniczy w procesach spowalniania metabolizmu komórkowego, co mogłoby skutkować opóźnieniem procesu starzenia i wydłużeniem życia. U zwierząt siarkowodór uczestniczy w procesach hibernacji. 

Pobudzenie produkcji endogennego siarkowodoru

W 2015 r. opublikowano wnioski z pierwszych badań eksperymentalnych, w których udowodniono, że zofenopril jako jedyny wśród inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I) powoduje wzrost biodostępności siarkowodoru, związanej z przyspieszeniem procesu angiogenezy. Takie działanie stwarza możliwość zastosowania zofenoprilu np. w stabilnej chorobie wieńcowej. 

Niedawno ukazały się wyniki pracy eksperymentalnej, prowadzonej początkowo na szczurach, a następnie na modelu najbardziej zbliżonym do układu krążenia człowieka, tj. na układzie krążenia świni, wykazujące, że zofenopril wywołuje wzrost stężeń endogennego siarkowodoru. Zdaniem prof. Filipiaka, nie wiadomo jednak, czy następuje to dlatego, że lek pobudza szlaki enzymatyczne produkujące siarkowodór, czy też przyczyniają się do tego grupy sulfhydrylowe (SH) w zofenoprylacie (aktywnej postaci zofenoprilu). „Stwierdzono też, że uaktywnia to endotelialną syntazę tlenku azotu i zwiększa jego stężenie, co poprawia funkcję śródbłonka — i to bynajmniej nie przez mechanizm bradykininowy” — zauważa prof. Filipiak. 

Rezultat obecności grupy sulfhydrylowej w cząsteczce leku

Znany jest mechanizm działania każdego inhibitora ACE: blokuje on konwertazę angiotensyny I do angiotensyny II, co powoduje zmniejszenie stężenia angiotensyny II, jednocześnie powodując wzrost stężenia bradykininy. A to przekłada się na wzrost stężenia tlenku azotu i w efekcie odpowiada za kardioprotekcję.

W omawianym badaniu pod wpływem zofenoprilu (a nie placebo) wzrastają stężenia siarkowodoru i tlenku azotu, a wraz z nimi rośnie ekspresja czynników antyoksydacyjnych. W ramieniu ramiprilu tego badania we wszystkich punktach końcowych nie osiągnięto istotności statystycznej — ramipril nie wygenerował podobnych zjawisk. 

„To pokazuje różnicę między inhibitorami konwertazy: ramiprilem a obdarzonym grupą SH zofenoprilem i wyjaśnia, dlaczego w modelu eksperymentalnym u świni uszkodzenie mięśnia sercowego (oznaczane stężeniem troponiny) po podaniu zofenoprilu ulegało istotnej redukcji. Należy więc wnioskować, że za większą kardioprotekcyjność zofenoprilu w związku z działaniem przeciwoksydacyjnym, oprócz mechanizmu inhibitora konwertazy per se, prawdopodobnie odpowiada obecność SH w budowie chemicznej tego związku” — tłumaczy profesor. 

We wspomnianym doświadczeniu wywołano najpierw zamknięcie gałęzi przedniej zstępującej serca u świni, później tę gałąź odblokowano i przywrócono krążenie. Przedtem podawano zwierzętom zofenopril (dawki porównywalne do stosowanych u ludzi: 30 mg/dz.) albo ramipril. Druga grupa zwierząt otrzymywała placebo. „Autorzy pracy sugerują nowy mechanizm działania ACE-I związany z obecnością grupy SH w budowie cząsteczki leku: donor siarkowodoru przekłada się na wzrost jego biodostępności, a to na zupełnie inny układ oksydoredukcyjny, ten zaś na wzrost stężenia tlenku azotu, ale w mechanizmie pobudzania syntazy NO, czyli na zupełnie nieznany do tej pory dodatkowy efekt plejotropowy” — relacjonuje prof. Filipiak. 

Wyniki badań porównawczych z innymi ACE-I

Nowe analizy wyników badania SMILE-4 wskazują na istotną przewagę zofenoprilu nad ramiprilem. „W tym znanym badaniu head-to-head randomizowano pacjentów z pozawałową dysfunkcją lewej komory do dwóch grup. Wystąpienie pierwszorzędowych punktów końcowych: śmiertelności i hospitalizacji z powodów sercowo-naczyniowych przemawiało na korzyść zofenoprilu. Na jego istotną przewagę wskazywało zwłaszcza mniejsze roczne ryzyko hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych” — uzasadnia profesor. 

Już badanie SMILE-2 porównywało skuteczność zastosowania u chorych z zawałem leczonych trombolizą „tkankowego” zofenoprilu oraz „osoczowego”, mało lipofilnego i wiążącego przede wszystkim krążący ACE — lisinoprilu. „Stwierdzono, że podawanie zofenoprilu było równie skuteczne w ograniczaniu śmiertelności i ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych jak lisinoprilu, ale łączyło się z rzadszym występowaniem hipotonii” — mówi prof. Filipiak.

Główny autor cyklu badań SMILE, oceniających wpływ zofenoprilu u chorych z przebytym zawałem serca na wczesne i odległe powikłania sercowo-naczyniowe, wybitny kardiolog prof. Claudio Borghi, komentował dla „Kardiologii Polskiej” wszystkie 3 badania. „Ich wyniki potwierdzają słuszność zmian, jakich dokonano w wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Otóż w 2011 r. ich autorzy zalecali w terapii nadciśnienia tętniczego z współistniejącą chorobą wieńcową preferowanie perindoprilu albo ramiprilu. W 2015 r. dopisano trzeci lek z grupy inhibitorów konwertazy — zofenopril” — podkreśla prof. Filipiak. 

W październikowym numerze pisma poświęconego zagadnieniom układu renina-angiotensyna-aldosteron ukazała się analiza ryzyka pacjentów uczestniczących w badaniu SMILE-4, w którym oceniano skuteczność i profil bezpieczeństwa wczesnego podawania zofenoprilu bądź ramiprilu. „Odnośnie do zgonów i częstości hospitalizacji zofrenopril wykazał przewagę nad ramiprilem. Lepsza też była krzywa przeżycia u chorych, którzy otrzymali po zawale zofrenopril” — mówi prof. Filipiak. 

Większe stężenie leku, mniejszy odruch kaszlu

W „Journal of Pharmacy and Pharmacology” opublikowano dane z badania, w którym udowodniono, że zofenopril ma dodatkowe właściwości kardioprotekcyjne, niezwiązane z hamowaniem ACE, niezależne od jego inhibicji. 

Ostatnie interesujące doniesienie opisuje odmienny mechanizm działania ACE-I, odpowiadający za charakterystyczny dla tej grupy leków objaw niepożądany — odruch kaszlu — tu po podaniu albo ramiprilu, albo zofenoprilu. Badanie było metodologicznie poprawne: podwójnie zaślepiona randomizacja i cross-over study, czyli pacjenci, którzy wylosowali ramipril, przechodzili na zofenopril i vice versa. Wyniki badania ukazały się w cenionym periodyku laryngologów „Cough”. 

„Uważa się, że odruch kaszlu zależy od bradykininy — zaznacza prof. Filipiak. — Tymczasem u badanych chorych, niezależnie który lek wylosowali, był on porównywalny. Ale już porównanie stężenia osiąganego przez każdy z leków we krwi pokazało, że wysoka lipofilność zofenoprilu skutkuje większą objętością dystrybucji, stąd osiąga on większe stężenie. Odruch kaszlu był natomiast bardziej nasilony u osób z grupy ramiprilu (oceniano cząstkową rezerwę wydychanego tlenku azotu)”. 

W ocenie profesora, badanie wykazało, że ramipril powoduje wzrost odruchu kaszlu w testach prowokacyjnych, a zofenopril charakteryzują większe stężenia leku niż ramiprilu. Oba leki nie różniły się wpływem na stężenie bradykininy w osoczu, a mimo to ramipril, a nie zofenopril wykazywał wzrost wartości tego parametru, który świadczy o aktywacji odpowiedzi zapalnej w oskrzelach i zapewne ma znaczenie dla odruchu kaszlu. 

W Polsce przepisywane jest rocznie ponad 20 mln opakowań ramiprilu (w zeszłym roku dominował wśród ACE-I zlecanych na receptę), a porównywany z nim w badaniu SMILE-4 zofenopril do niedawna nie był szerzej znany lekarzom. Przytoczone wyżej argumenty EBM przechylają szalę na rzecz bardziej efektywnego zofenoprilu. 

Właściwości leku

Skuteczność w terapii nadciśnienia tętniczego i zawału serca

Zofenopril należy do długo działających, lipofilnych ACE-I o ciekawych własnościach dzięki obecności grupy sulfhydrylowej (SH) w cząsteczce. Udowodniono przeciwoksydacyjne, przeciwzapalne, przeciwniedokrwienne i poprawiające funkcję śródbłonka właściwości zofenoprilu. Poznane mechanizmy działania wyjaśniają jego wysoką skuteczność w nadciśnieniu tętniczym oraz u chorych z zawałem serca. Został przebadany head-to-head z innymi ACE-I — ramiprilem i lisinoprilem. 

Już 20 lat temu farmakolodzy, porównując lipofilność różnych ACE-I, stwierdzili, że najbardziej „tkankowe” są zofenopril i fozinopril, dzięki czemu dobrze penetrują do OUN. Część farmakologów przypisuje to stopniowi lipofilności i obecności grupy SH (też ułatwia przechodzenie przez bariery tłuszczowe) — a tę mają tylko zofenopril i kaptopril. Istnieje zatem sześć ACE-I o różnym stopniu lipofilności, w tym dwa z grupą sulfhydrylową, a zofenopril jest wspólną częścią tego zbioru: ma cechy lipofilne i grupę SH. 

 

Na podstawie wykładu prof. Krzysztofa Filipiaka wygłoszonego podczas zjazdu PTNT w Sopocie w październiku 2016 r.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Ewa Biernacka

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.