Co łączy, a co różni inhibitory BRAF i MEK stosowane w czerniaku

Oprac. Monika Rachtan/materiał partnera
opublikowano: 27-04-2022, 12:52

Inhibitory BRAF i MEK to kombinacje lekowe stosowane u chorych na zaawansowanego czerniaka z potwierdzoną obecnością mutacji w genie BRAF. Choć leki te wykazują zbliżoną skuteczność, to dobierając terapię, warto wziąć pod uwagę ich farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania oraz jakość życia pacjentów w czasie leczenia onkologicznego.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna
Początkiem przełomu w leczeniu czerniaka było odkrycie w 2002 r. mutacji w genie BRAF. Wpłynęło to na opracowanie nowych leków, których stosowanie dawało szansę na wydłużenie życia chorych na ten nowotwór.
iStock

W ostatnich dwóch dekadach leczenie chorych na zaawansowanego czerniaka bardzo się zmieniło. Początkiem przełomu było odkrycie w 2002 r. mutacji w genie BRAF. Wpłynęło to na opracowanie nowych leków, których stosowanie dawało szansę wydłużenia życia chorych na ten nowotwór.

– Pierwszymi z tych leków były inhibitory kinazy BRAF i MEK, które na początku stosowano w monoterapii, a następnie w kombinacjach. Równoległą opcją leczenia stała się immunoterapia w postaci przeciwciał anty-CTLA-4, anty-PD-1, a także połączeń tych leków. Następnie zaczęto kojarzyć ze sobą leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej z immunoterapią oraz stosować leczenie sekwencyjne — wskazuje onkolog kliniczny lek. Anna Janiak z Kliniki Chemioterapii Nowotworów Szpitala Uniwersyteckiego w Łodzi.

Obecnie w programie lekowym B.59 (Leczenie czerniaka skóry i błon śluzowych) dostępne są trzy kombinacje inhibitorów BRAF i MEK: wemurafenib z kobimetynibem (najstarsza), dabrafenib z trametynibem (następna w kolejności) oraz enkorafenib z binimetynibem (od końca 2020 r.).

– Analizując wyniki badań klinicznych, trudno jest na pierwszy rzut oka stwierdzić istotne cechy różnicujące te terapie. Obok skuteczności leczenia potwierdzonej w badaniach, o rokowaniach pacjenta z czerniakiem decydują także: farmakokinetyka leków, ich działania niepożądane, stężenie dehydrogenezy mleczanowej (LDH) w surowicy w momencie rozpoczęcia terapii, postępowanie po progresji choroby — tłumaczy onkolog.

Korzystne właściwości farmakologiczne inhibitorów BRAF

Pierwszą ważną cechą, która różnicuje inhibitory BRAF jest okres półtrwania dysocjacji, czyli czas potrzebny do tego, aby zdysocjować połowę leku z białkiem BRAF.

– Im dłuższy jest okres półtrwania dysocjacji, tym dłuższy czas blokowania kinazy BRAF. Patrząc na dostępne w programie lekowym leki, najdłuższy okres półtrwania dysocjacji ma enkorafenib — mówi specjalistka.

Kolejnym ważnym parametrem jest stężenie hamujące (ang. inhibitory concentration, IC50), tzn. stężenie inhibitora, które w 50 proc. hamuje funkcje biologiczne i biochemiczne komórek. To przekłada się na hamowanie proliferacji komórek nowotworowych.

– Niższe IC50 mówi o większej sile hamowania proliferacji komórek nowotworowych przez lek. Także w tym zakresie spośród wszystkich leków dostępnych w programie B.59 najniższe IC50 ma enkorafenib — mówi lekarka.

Jako kolejne wskaźniki lek. Anna Janiak wymienia:

– Podczas stosowania inhibitorów BRAF dochodzi do paradoksalnej aktywacji kinazy ERK, która jest odpowiedzialna za część toksyczności. Następny wskaźnik to (ang. paradox index, PI), który określa stosunek zdolności inhibitora BRAF do aktywacji ERK w komórkach zdrowych i do hamowania proliferacji komórek nowotworowych. Im większa jest wartość PI, tym mniej paradoksalnej aktywacji leku, a w konsekwencji także mniejsza toksyczność. W przypadku tego wskaźnika, również enkorafenib wykazuje najkorzystniejsze wartości.

Analizując poszczególne parametry, lek. Anna Janiak zauważa, że „im dłuższy okres półtrwania dysocjacji, tym dłuższa supresja kinazy BRAF, im niższe stężenie hamujące leku, tym większa siła hamowania proliferacji komórek nowotworowych przy niższych stężeniach preparatu, im większy paradox index, tym szersze okno terapeutyczne i większa swoboda stosowania wybranego leku. Patrząc na wszystkie wymienione elementy farmakologiczne, najlepiej ze wszystkich dostępnych inhibitorów BRAF wypada enkorafenib”.

Skuteczność terapii skojarzonej w czerniaku wykazały badania

Skuteczność dostępnych w programie lekowym kombinacji lekowych oceniano w randomizowanych badaniach klinicznych III fazy.

– Pierwszym z nich było badanie coBRIM, w którym oceniano skuteczność połączenia wemurafenibu z kobimetynibem w porównaniu z monoterapią wemurafenibem. W kolejnych badaniach COMBI porównywano skuteczność kombinacji dabrafenibu z trametynibem do skuteczności wemurafenibu (w opcji COMBI-v) albo do skuteczności dabrafenibu (w opcji COMBI-d). Najświeższym było badanie COLUMBUS, w którym porównywano skuteczność kombinacji enkorafenibu z binimetynibem z monoterapią z wykorzystaniem wemurafenibu lub enkorafenibu — wymienia lek. Anna Janiak.

Jak zaznacza, pierwszorzędowym punktem końcowym większości z tych badań jest czas do progresji choroby (PFS), jedynie w badaniu COMBI-v chodziło o czas całkowitego przeżycia (OS).

– W badaniu coBRIM korzyść z dołączenia kobimetynibu do wemurafenibu jest widoczna zarówno w zakresie PFS, jak i OS. Także w przypadku kombinacji dabrafenibu z trametynibem, która okazała się skuteczniejsza od monoterapii wemurafenibem, odnotowano korzyść w zakresie PFS i OS. Podobne wyniki osiągnięto także w przypadku badania COLUMBUS, gdzie wykazano korzyść ze stosowania terapii skojarzonej — informuje onkolog.

W badaniu COLUMBUS w przypadku drugorzędowych punktów końcowych leczenie skojarzone porównywano także z monoterapią w postaci enkorafenibu.

– Ostatni punkt końcowy obejmował natomiast bardzo ciekawe porównanie enkorafenibu stosowanego w monoterapii do wemurafenibu także w monoterapii. Należy tu zwrócić uwagę, że w kombinacji enkorafenib + binimetynib możemy stosować wyższą dawkę enkorafenibu (450 mg) niż w monoterapii, którą stosowano na potrzeby badania klinicznego, ale nie jest to standardem postępowania w praktyce klinicznej. Jeśli w wyjątkowych przypadkach decydujemy się na stosowanie enkorafenibu w monoterapii, powinniśmy sięgać po dawkę 300 mg, ponieważ stosowany samodzielnie jest bardziej toksyczny — mówi onkolog.

W badaniu COLUMBUS potwierdzono, że w zakresie PFS i OS połączenie enkorafenibu i binimetynibu w porównaniu z samym wemurafenibem jest skuteczniejsze. Ponadto wykazano, że skuteczność terapii skojarzonej enkorafenibu (w dawce 450 mg) z binimetynibem i monoterapii enkorafenibem (w dawce 300 mg) w zakresie PFS jest porównywalna. Stąd pojawiła się potrzeba przeprowadzenia dodatkowego badania COLUMBUS 300, które miało jednoznacznie wykazać, czy korzyść w zakresie badanych parametrów wynika z dodania binimetynibu do enkorafenibu, czy może z większej dawki enkorafenibu, która została zastosowana w przypadku terapii skojarzonej. Wykazano znamienne różnice w zakresie badanych parametrów, w tym także tolerancji leczenia na korzyść terapii skojarzonej.

[kliknij w tabelę, aby ją powiększyć]

Populacje chorych na czerniaka włączanych do badań

– Do badań oceniających skuteczność terapii stosowanych w leczeniu czerniaka włączano podobne populacje chorych. Równa była liczba kobiet i mężczyzn. Chorzy byli w bardzo dobrym stanie sprawności — zgodnie z kryteriami klasyfikacji ECOG kategorię 0 otrzymało ok. 70 proc. uczestników. Najczęściej wykrywaną u nich mutacją był V600E w genie BRAF (ok. 80 proc.). U chorych najczęściej stwierdzano IV stopień zaawansowania procesu nowotworowego, a przerzuty najczęściej były zlokalizowane w narządach otrzewnowych. Większość uczestników nie była dotychczas leczona onkologiczne, nie stwierdzano u nich także przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego — wyliczała cechy zakwalifikowanych do badań klinicznych lek. Anna Janiak.

Jak zaznaczyła, istotna była także liczba pacjentów z podwyższonym stężeniem dehydrogenazy mleczanowej; w badaniu COMBI-d było to ok. 30 proc.

Kwestia stężenia LDH a efekty leczenia

Wysokie stężenie dehydrogenazy mleczanowej to negatywny czynnik rokowniczy u chorych na nowotwory.

– Można zastanowić się, czy skuteczność kombinacji enkorafenibu z binimetynibem nie wynikała właśnie z tego, że do badania COLUMBUS włączono najmniejszy odsetek chorych z podwyższonym poziomem LDH — jedynie 29 proc. W przypadku pozostałych ten odsetek sięgał nawet ponad 40 proc. — argumentowała lek. Anna Janiak.

Autorzy badania COLUMBUS odpowiadają na tę wątpliwość, skupiając się głównie na badaniach, w których komparatorem był wemurafenib. Wyjaśniają, że choć do badania COLUMBUS włączono niższy odsetek chorych z podwyższonym stężeniem LDH, to wyniki dla wemurafenibu, które było ramieniem kontrolnym w badaniach, są takie same w odniesieniu do mediany PFS. Wiadomo także, że ramiona badania powinny być zbilansowane, zatem fakt niskiego odsetka chorych z podwyższonym poziomem LDH nie powinien mieć wpływu na prezentowane wyniki dotyczące skuteczności terapii.

Onkologia
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
×
Onkologia
Wysyłany raz w miesiącu
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
Administratorem Twoich danych osobowych będzie Grupa Rx sp. z o.o. Klauzula informacyjna w pełnej wersji dostępna jest tutaj

Różne postępowanie po progresji choroby

Rozważając kolejne elementy, które mogły mieć wpływ na ocenę skuteczności terapii celowanych dostępnych w programie lekowym B.59, lek. Anna Janiak wskazuje na postępowanie po progresji choroby.

– W przypadku tego parametru bardzo trudno przeprowadzić dokładną i rzetelną analizę danych z uwagi na ich zróżnicowanie. Warto zauważyć, że ponad połowa chorych w każdym z omówionych badań była leczona po progresji różnymi dostępnymi metodami. U ok. 40-50 proc. pacjentów stosowano immunoterapię, ale jej rodzaj mógł się różnić. Zakładamy, że w przypadku pierwszych badań częściej stosowano immunoterapię w postaci leków anty-PD-1, w przypadku ostatnich badań częściej sięgano po terapie skojarzone. Trudno jednak dokonać dokładnej analizy tego obszaru, ponieważ dane dotyczące terapii po progresji choroby są bardzo zbliżone — tłumaczy onkolog.

Zestawienie wyników badań

Specjalistka przyznaje, że onkolodzy nie dysponują wynikami badań bezpośrednio oceniających kombinacje anty-BRAF + anty-MEK.

– Jedyne bezpośrednie porównanie dotyczyło enkorafenibu względem wemurafenibu, które było drugorzędowym punktem końcowym badania COLUMBUS. Wynikało z niego, że enkorafenib jest lekiem skuteczniejszym niż wemurafenib, szczególnie w zakresie czasu do progresji choroby — mówi lek. Anna Janiak.

Badacze chcąc dokonać oceny skuteczności terapii mogą jednak posłużyć się pośrednimi porównaniami terapii.

– Przy takich analizach wykorzystuje się fakt, że w większości wskazanych badań wemurafenib jest komparatorem (o czym wcześniej wspomniano). I tak porównanie pośrednie kombinacji dabrafenibu z trametynibem względem wemurafenibu i kobimetynibu wskazuje, że w zakresie PFS, OS nie wykazano znaczących statystycznie różnic — podaje specjalistka.

Kolejne niebezpośrednie porównanie dotyczy trzech kombinacji, gdzie szczególnie obserwowano populację chorych z wysokim stężeniem LDH w surowicy. Analizie poddano: wemurafenib z kobimetynibem vs dabrafenib z trametynibem vs enkorafenib z binimetynibem. Autorzy tej analizy stwierdzili nieistotną statystycznie różnicę w zakresie PFS w podgrupie chorych z podwyższonym poziomem LDH na korzyść kombinacji wemurafenibu z kobimetynibem.

Działania niepożądane terapii anty-BRAF/MEK i jakość życia chorych

W ocenie lek. Anny Janiak, wyniki dotychczasowych badań i analiz nie wykazują znamiennej przewagi skuteczności którejś z dostępnych terapii anty-BRAF/MEK nad pozostałymi. Dlatego ekspertka sugeruje, by w wyborze terapii brać pod uwagę jej toksyczność.

– Jak wskazują badania kliniczne, stosowanie kombinacji inhibitorów BRAF/MEK wiąże się z występowaniem działań niepożądanych. Najbardziej interesujące klinicystów działania niepożądane stopnia 3 i 4 występowały z różną intensywnością w przypadku określonych kombinacji inhibitorów BRAF/MEK. W przypadku stosowania dabrafenibu z trametynibem działania niepożądane 3 stopnia występowały u ok. 40-50 proc. chorych. Terapia wemurafenibem z kobimetynibem wykazywała takie działania u ok. 70 proc. chorych, a enkorafenibem z binimetynibem — u ponad 50 proc. Działania niepożądane wymuszające zakończenie leczenia występowały u kilkunastu procent chorych — w podobnym odsetku w przypadku każdej z omawianych kombinacji — wyjaśnia onkolog.

Dla klinicysty najważniejszy jest rodzaj występujących powikłań i ich wpływ na jakość życia chorego. Stosowanie wemurafenibu z kobimetynibem najczęściej powodowało toksyczność skórną w postaci wysypki, suchości skóry, świądu, zaś większe reakcje uczuleniowe pojawiały się zazwyczaj po kontakcie skóry z promieniami słonecznymi (fototoksyczność). W odleglejszej perspektywie czasowej mogło dochodzić do występowania nowotworów skóry. Stosowanie tego skojarzenia lekowego wiąże się także z toksycznością gastroenterologiczną, najczęściej w postaci biegunek, ponadto kombinacja ta wykazuje największą toksyczność wątrobową.

Podczas stosowania inhibitorów BRAF/MEK może pojawić się gorączka, którą notuje się u ok. połowy chorych przyjmujących leczenie w postaci dabrafenibu i trametynibu.

– Choć problem gorączek nie wydaje się aż tak poważny, to w obecnym czasie — wciąż trwającej pandemii COVID-19 — stają się one dodatkowym wyzwaniem diagnostycznym. Obligują klinicystów do przeprowadzenia diagnostyki różnicowej, która wyjaśni, czy mamy do czynienia z zakażeniem wirusem SARS-CoV-2, czy też z powikłaniem stosowanych leków onkologicznych — wskazuje lek. Anna Janiak.

Klinicyści biorą też pod uwagę zestawienie toksyczności inhibitorów BRAF/MEK. Po raz pierwszy taką analizą objęto kombinacje dabrafenibu z trametynibem oraz wemurafenibu z kobimetynibem. W analizie tej wykazano większe znaczenie wszystkich toksyczności związanych z leczeniem oraz konieczność przerywania i modyfikacji terapii po zastosowaniu kombinacji wemurafenibu z kobimetynibem.

– Jednak nie tylko toksyczność terapii jest ważnym aspektem ocenianym w badaniach klinicznych. Kolejnym elementem jest ocena jakości życia pacjentów — podkreśla onkolog.

— We wszystkich wspomnianych badaniach bardzo szeroko to analizowano. Końcowe wnioski wskazują, że jakość życia chorych, u których zastosowano kombinację wemurafenibu z kobimetynibem jest porównywalna do jakości życia pacjentów, u których stosowano wemurafenib w monoterapii. Dla dwóch kolejnych kombinacji: dabrafenibu z trametynibem oraz enkorafenibu z binimetynibem wykazano, że jakość życia chorych była istotnie lepsza po zastosowaniu leczenia skojarzonego niż monoterapii wemurafenibem.

Pory i dawki leków stosowanych w leczeniu zaawansowanego czerniaka

Z punktu widzenia lekarzy praktyków dawkowanie leków znacząco przekłada się na compliance i jakość życia chorych.

– Pierwszym elementem branym pod uwagę w tej analizie powinna być zależność pory przyjmowania leków od posiłków. Enkorafenib i binimetynib można przyjmować niezależnie od spożywanych posiłków. W przypadku dabrafenibu i trametynibu ta zależność już występuje: pacjent musi pamiętać, że leki te należy przyjmować jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po nim. Wemurafenib i kobimetynib mogą być przyjmowane niezależnie od posiłku, ale kobimetynib nie może być przyjmowany na czczo — wymienia zależności lek. Anna Janiak.

Onkolog zwraca uwagę na kolejne wskazanie.

– Łączna liczba tabletek przyjmowanych podczas cyklu leczenia, konieczna do zażycia przez chorego, będzie największa w przypadku kombinacji enkorafenibu z binimetynibem, a najmniejsza w przypadku dabrafenibu z trametynibem. Z punktu widzenia praktycznego ważny jest także fakt, że większość leków stosowanych w leczeniu zaawansowanego czerniaka jest przyjmowana w sposób ciągły. Jedynie w przypadku kobimetynibu pacjenci muszą pilnować aktualnego tygodnia leczenia i stosować przerwy w terapii — zaznacza specjalistka.

Dla lekarzy ważna jest także, szczególnie w sytuacji pojawienia się działań niepożądanych, możliwość modyfikacji dawki leków poprzez stosowanie ich w różnych gramaturach.

– W przypadku kombinacji wemurafenibu z kobimetynibem oraz dabrafenibu z trametynibem jest to trudniejsze i często wymaga zamawiania nowych leków z uwagi na ograniczone możliwości podziału dostępnych tabletek — mówi lekarka.

Dodatkowo zaznacza zalecenia dotyczące kombinacji enkorafenibu i binimetynibu.

– Warto zapamiętać, że w przypadku czasowego odstawienia binimetynibu należy zmodyfikować dawkę enkorafenibu do 300 mg. Jeśli czasowo ma być odstawiony enkorafenib, należy także czasowo odstawić binimetynib. W przypadku zakończenia leczenia którymś z leków, enkorafenibem lub binimetynibem, należy zakończyć leczenie daną kombinacją. Wytyczne te mają odzwierciedlenie w programie lekowym, w którym zapisano, że w przypadku dwóch pozostałych kombinacji można kontynuować leczenie w postaci monoterapii, natomiast przy enkorafenibie i binimetynibie należy prowadzić terapię zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego — wskazuje lek. Anna Janiak.

Źródło: Puls Medycyny

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.