Chorzy na czerniaka czekają na terapię adiuwantową w programie lekowym

opublikowano: 20-05-2020, 13:47

W Polsce około 120 chorych na czerniaka ma możliwość korzystania z terapii uzupełniającej leczenie zasadnicze. Szacuje się, że takich pacjentów mogłoby być pięć razy więcej. Według prof. dr. hab. n. med. Piotra Rutkowskiego, rozmowy z Ministerstwem Zdrowia dotyczące utworzenia programu lekowego obejmującego terapię adiuwantową toczą się już ponad rok.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Wprowadzone w ostatnich latach nowe metody leczenia pacjentów z czerniakiem sprawiły, że nawet w przypadku zaawansowanego nowotworu udaje się osiągnąć 5-letnie przeżycie chorego. Jak immunoterapia zmieniła postępowanie lecznicze w tej chorobie?

Prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski

Obecnie immunoterapia w czerniakach skóry jest przede wszystkim związana z zastosowaniem blokady punktów kontrolnych układu immunologicznego PD-1 w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwciałami anty-CTLA-4. Dzięki zastosowaniu przeciwciał monoklonalnych: niwolumabu lub pembrolizumabu 5-letnie przeżycia rejestruje się u 40-50 proc. leczonych. Co więcej, chorzy poddani immunoterapii uzyskują trwałe odpowiedzi, utrzymujące się nawet po odstawieniu czynnego leczenia. Immunoterapia zatem sprawiła, że leczenie chorych na czerniaka na świecie i w Polsce może być tak prowadzone, jak w chorobie przewlekłej.

Którzy pacjenci z czerniakiem kwalifikują się do terapii uzupełniającej i ilu korzysta z niej rocznie w Polsce?

Obecnie systemowe leczenie uzupełniające stanowi standard w praktyce klinicznej u chorych po doszczętnym usunięciu przerzutów do węzłów chłonnych lub narządów odległych, czyli w czerniakach o wysokim ryzyku nawrotu choroby. Ostatnio opublikowane wyniki badań klinicznych wskazują na poprawę efektów terapii zarówno po zastosowaniu w leczeniu uzupełniającym immunoterapii inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego, jak i leczenia skojarzonego inhibitorami BRAF i MEK (to ostatnie tylko w przypadku stwierdzenia obecności mutacji BRAF). Obecnie z terapii tej korzysta w Polsce ponad 120 chorych, ale docelowo powinno być nią objętych ok. 600 pacjentów.

Jak stosowanie terapii adiuwantowej wpływa na rokowanie u chorych na czerniaka?

Zastosowanie systemowego leczenia uzupełniającego zmniejsza bezwzględne ryzyko nawrotu choroby o 20-25 proc. i według danych z badań klinicznych pozwala na wyleczenie dodatkowo 17 proc. chorych w III stopniu zaawansowania. To bardzo dużo, ponieważ nie jest to leczenie paliatywne, ale mogące prowadzić do całkowitego wyleczenia (radykalne) i umożliwić powrót do pełnego zdrowia i pracy znaczącej grupie chorych na czerniaka. W leczeniu uzupełniającym stosowane są 3 terapie: pembrolizumab, niwolumab oraz dabrafenib z trametynibem. Leki te nie są jednak dostępne w ramach programów lekowych, lecz poprzez indywidualne zgody w zakresie ratunkowego dostępu do technologii lekowych - RDTL.

Charakterystyka produktu leczniczego Keytruda dostępna jest TUTAJ

Wyniki badania Keynote-054/EORTC 1325 z udziałem 1019 chorych wskazują również na zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby (HR dla RFS 0,57) oraz DMFS przy zastosowaniu leczenia uzupełniającego pembrolizumabem przez rok w porównaniu z placebo w grupie chorych na resekcyjnego czerniaka w stopniu III o większym ryzyku (IIIA o wielkości mikroprzerzutu >1 mm, IIIB i IIIC). W przypadku nawrotu chorzy z grupy placebo mogli otrzymywać ponownie pembrolizumab. Wykonano u nich także badanie ekspresji PD-L1. Zdarzenia niepożądane, które doprowadziły do odstawienia terapii, były określone na poziomie 13-14 proc. Podczas tegorocznego kongresu ASCO zostaną zaprezentowane uaktualnione 3-letnie dane z badania Keynote -054.

Jakie jeszcze badania dokumentowały wpływ terapii uzupełniającej w czerniaku?

Niwolumab, zastosowany w badaniu z losowym doborem (CheckMate-238) u chorych po wycięciu przerzutów w stopniu zaawansowania IIIB, IIIC i IV, wykazał po roku leczenia 10-procentową poprawę przeżyć wolnych od nawrotu choroby w stosunku do ipilimumabu, przy mniejszej toksyczności [18-miesięczne przeżycia wolne od nawrotu choroby – relapse-free survival (RFS): 65 proc. vs 53 proc.]. Jest to jedyne badanie z udziałem chorych po resekcji przerzutów odległych. Wykazano również poprawę przeżyć wolnych od przerzutów odległych [distant metastases free survival (DMFS); HR 0,73]. Zdarzenia niepożądane, związane z leczeniem w stopniu III lub IV, raportowano u 14,4 proc. chorych otrzymujących niwolumab w porównaniu z 45,9 proc. w grupie leczonej ipilimumabem. Zaktualizowane dane z 2019 r., przy dłuższym okresie obserwacji, potwierdzają korzystny wpływ niwolumabu w leczeniu uzupełniającym przez rok, niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 i mutacji BRAF w odniesieniu do RFS: odsetek 3-letnich przeżyć wolnych od nawrotu choroby wyniósł 58 proc. i był o ponad 10 proc. lepszy niż dla ipilimumabu. 

Zastosowanie uzupełniającego leczenia dabrafenibem z trametynibem (badanie COMBI-AD) w grupie chorych z obecnością mutacji BRAF w stopniu III o wysokim ryzyku wykazało poprawę: RFS (HR 0,47), DMFS (HR 0,51; 91 proc. vs 70 proc. po roku, 77 proc. vs 60 proc. po 2 latach i 71 proc. vs 57 proc. po 3 latach) i OS (HR 0,57) w stosunku do placebo. 

W badaniu tym (COMBI-AD) stosowano dabrafenib z trametynibem przez rok w porównaniu z placebo (stopień IIIA o wielkości przerzutu >1 mm, IIIB/C). Korzyść z leczenia dabrafenibem z trametynibem obserwowano we wszystkich analizowanych podgrupach. Zaktualizowane dane z 4-letnich obserwacji potwierdzają korzyść z leczenia dabrafenibem z trametynibem (RFS: 54 proc.; HR: 0,49; DFS: 67 proc.; HR: 0,53).

Czy badania te doprecyzowały kryteria kwalifikacji chorych do terapii uzupełniającej?

W świetle dostępnych danych można bezpiecznie kwalifikować chorych do systemowego leczenia uzupełniającego w okresie 12-16 tygodni od leczenia chirurgicznego w III stopniu zaawansowania (z wyjątkiem stopnia IIIA o wielkości przerzutów do węzłów wartowniczych ≤1 mm). Preferowane jest stosowanie leczenia uzupełniającego u chorych o większym ryzyku nawrotu choroby, minimum 50 proc., czyli w stopniach IIIC i IIID (oraz IV – w tym przypadku jedynie z wykorzystaniem niwolumabu), przy czym każdorazowo niezbędne jest wykonanie oznaczenia mutacji BRAF. 

Onkologia
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
×
Onkologia
Wysyłany raz w miesiącu
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
Administratorem Twoich danych osobowych będzie Bonnier Business (Polska). Klauzula informacyjna w pełnej wersji dostępna jest tutaj

Dostępne opcje systemowego leczenia adiuwantowego obejmują stosowanie przez 12 miesięcy terapii (dostępnych w polskich warunkach w ramach RDTL): dabrafenibem z trametynibem (w przypadku potwierdzenia obecności mutacji BRAF), niwolumabem (preferowany schemat dawkowania 480 mg iv co 4 tyg.) lub pembrolizumabem (200 mg iv co 3 tyg. lub 400 mg iv co 6 tyg. z naciskiem na ten ostatni schemat). Nie istnieją wskazania do zastosowania uzupełniającej radioterapii, ponieważ nie ma to żadnego wpływu na poprawę przeżyć chorych i stanowi niepotrzebne obciążenie zasobów medycznych.

Dla jakich pacjentów jest przeznaczona procedura RDTL i jak przebiega jej uzyskanie? 

Ratunkowy dostęp do technologii lekowych (RDTL) to mechanizm finansowania leków w sytuacjach „ratunkowych”. Dla pacjentów oznacza on indywidualną refundację leczenia. Jak sama nazwa wskazuje, mechanizm ten powinien być stosowany w sytuacjach wyjątkowych, a nie standardowych, jak leczenie adiuwantowe chorych na czerniaki. Wiąże się on z wystawieniem wniosku co 3 miesiące i uzyskiwaniem kolejnych zgód, generowaniem ton dokumentów i oczekiwaniem około 4-5 tygodni na zgodę Ministerstwa Zdrowia na pokrycie kosztów terapii.

Zgodnie z opinią AOTMiT, wszystkie leki dostępne w terapii adiuwantowej powinny być w przyszłości stosowane w ramach jednego wspólnego programu lekowego. Od ilu lat pacjenci w Polsce otrzymują terapię uzupełniającą w czerniaku w ramach RDTL i jaka jest szansa na włączenie jej do programów lekowych? 

Wszystkie terapie stosowane u chorych na czerniaka posiadają pozytywne opinie AOTMiT dotyczące włączenia adiuwantu do programów lekowych. Obecnie mija ponad rok, odkąd pacjenci z czerniakiem otrzymują leczenie uzupełniające w ramach RDTL, a pierwsi chorzy zakończyli to roczne leczenie. Rozmowy z Ministerstwem Zdrowia, dotyczące utworzenia programu lekowego, trwają już ponad półtora roku. Ministerstwo od kilku miesięcy deklaruje, że chce stworzyć jeden, nowoczesnym program lekowy w terapii czerniaka. Od dłuższego czasu staram się w tym pomóc, aby ten program był jak najkorzystniejszy dla polskich pacjentów. 

Obecna sytuacja epidemiczna pozwoliła na stosowanie wyjątkowych procedur, które znacznie ułatwiają procesowanie wniosku o RDTL. 

Wprowadzone zmiany pozwoliły na przyspieszenie obiegu dokumentacji. Obecnie wnioski o finansowanie leczenia są akceptowane przez Ministerstwo Zdrowia elektronicznie. Dzięki temu na zgodę na finansowanie terapii chorzy oczekują 3-4 tygodnie. A zatem składając wnioski z odpowiednim wyprzedzeniem, zachowujemy pełną ciągłość terapii.

W związku z pandemią COVID-19 Ministerstwo Zdrowia wydało komunikat dotyczący programów lekowych, który wiele zmienił w organizacji pracy szpitali, a przede wszystkim oddziałów onkologicznych. Jakie rozwiązania odnoszące się do chorych na czerniaka powinny zostać utrzymane po zakończeniu stanu epidemii?

W sytuacji restrykcji z dostępnością usług medycznych podczas pandemii SARS-CoV-2 należy podejmować szczególnie staranne decyzje diagnostyczno-terapeutyczne u chorych na nowotwory, opierając się na opublikowanych i aktualizowanych wytycznych w tym zakresie. Decyzje co do wyboru leczenia systemowego powinny być indywidualizowane, uwzględniające stan sprawności chorego, profil toksyczności terapii oraz obecność mutacji BRAF. 

Obecnie immunoterapia w czerniakach skóry jest przede wszystkim związana z zastosowaniem blokady punktów kontrolnych układu immunologicznego PD-1 w monoterapii (niwolumab lub pembrolizumab) lub w skojarzeniu z przeciwciałami anty-CTLA-4. Preparaty te wykazały w warunkach klinicznych w monoterapii lub w kombinacji z ipilimumabem długotrwałą korzyść u części chorych na zaawansowane czerniaki i znaczne odsetki odpowiedzi (sięgające 50 proc.), przy przeżyciach rocznych na poziomie 70-80 proc. W praktyce klinicznej w Polsce dostępne opcje obejmują: 

  • monoterapię anty-PD-1 (niwolumab lub pembrolizumab w preferowanym schemacie dawkowania o najmniejszej częstotliwości podań leku, odpowiednio: 480 mg iv co 4 tyg. i 400 mg iv co 6 tyg.) lub
  • inhibitory BRAF/MEK (tylko przy stwierdzeniu obecności mutacji BRAF: dabrafenib z trametynibem lub wemurafenib z kobimetynibem - leki mogą być wydawane obecnie na 3 miesiące terapii, dlatego w jej trakcie zaleca się telekonsultacje chorych i kontrolę badań laboratoryjnych w poradni rejonowej).

Mam nadzieję, że te regulacje pozostaną po okresie pandemii. W przypadku uzyskania całkowitej lub częściowej remisji po minimum rocznym stosowaniu immunoterapii anty-PD-1 należy rozważyć jej odstawienie i (szczególnie u chorych bezobjawowych) prowadzić jedynie obserwację. Ryzyko progresji choroby w tej grupie pacjentów wynosi około 10 proc. w długoterminowej obserwacji. Takie postępowanie musi być usankcjonowane w programach lekowych. Bardzo nam brakuje dostępności leczenia skojarzonego niwolumabem z ipilimumabem (zwłaszcza u chorych z bezobjawowymi przerzutami do mózgowia) i też liczymy na poprawę zapisów programów lekowych w tym zakresie.

O kim mowa
Prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski jest specjalistą w dziedzinie chirurgii ogólnej i onkologicznej, kierownikiem Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie, przewodniczącym rady naukowej Akademii Czerniaka, wiceprzewodniczącym rady naukowej NIO, pełnomocnikiem dyrektora NIO w Warszawie ds. badań klinicznych. 

ZOBACZ TAKŻE: "Oblicza Medycyny". Prof. Piotr Rutkowski: Leczenie pacjentów z czerniakiem trwa mimo pandemii [WIDEO]

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Rozmawiała Monika Rachtan

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.