Chłoniak Hodgkina jest nowotworem o dobrym rokowaniu. W Polsce nawet dzięki obecnie dostępnym terapiom można wyleczyć ponad 90 proc. pacjentów z chorobą wykrytą na wczesnym etapie i 70-80 proc. osób z chorobą w stadiach zaawansowanych. Do tak dobrych wyników leczenia przyczynił się m.in. postęp w chemioterapii chłoniaka Hodgkina. Jednak przełomem okazało się wprowadzenie immunoterapii, a konkretnie dwóch klas leków: przeciwciała monoklonalnego anty CD30 - brentuksymabu wedotin oraz przeciwciał anty PD-1 – niwolumabu i pembrolizumabu.

Immunoterapia w skojarzeniu z chemioterapią AVD jako leczenie pierwszego rzutu w klasycznej postaci chłoniaka Hodgkina we wczesnym stadium rozwoju

Obecnie te dwie klasy leków są zarejestrowane do stosowania u dorosłych chorych na nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka Hodgkina. Natomiast podczas zjazdu ASH 2022 przedstawiono wyniki kilku ważnych badań dotyczących wykorzystania immunoterapii w pierwszej linii leczenia u pacjentów na wczesnych etapach choroby.

Jednym z nich jest badanie II fazy ACCRU-LY-1601, w którym pacjenci z klasycznym chłoniakiem Hodgkina w I i II stadium rozwoju otrzymywali trzy cykle chemioterapii AVD (doksorubicyna, winblastyna, dakarbazyna) w połączeniu z brentuksymabem wedotin. Ci, którzy po zastosowaniu takiego leczenia uzyskiwali negatywizację w badaniu pozytonowej tomografii emisyjnej, czyli pacjenci PET2 negatywni, otrzymywali terapię konsolidującą niwolumabem. Natomiast chorzy PET2 dodatni kontynuowali terapię brentuksymabem wedotin w skojarzeniu z niwolumabem, a następnie otrzymywali terapię konsolidującą niwolumabem. Udział chemioterapii w tym badaniu jest więc niewielki – zastosowano tylko 3 cykle takiego leczenia (AVD – adriblastyna, winblastyna, dakarbazyna), a dodatkowo dawki cytostatyków zostały zredukowane (bez bleomycyny). W głównej mierze to immunoterapia decyduje o wynikach leczenia, a te są bardzo dobre, gdyż całkowitą remisję uzyskano u wszystkich badanych. Co ważne, po 28 miesiącach od zakończenia leczenia czas wolny od progresji choroby (PFS) również wyniósł 100 proc. – u żadnego z pacjentów, którzy uzyskali całkowitą remisję metaboliczną w ciągu ponad 2 lat od zakończenia leczenia, nie doszło do progresji. Oznacza to, że dzięki zastosowanemu leczeniu choroba jest pod kontrolą - to najistotniejszy wniosek płynący z tego badania. Co prawda wzięła w nim udział niewielka, bo licząca 80 pacjentów grupa, jednak jego wyniki są naprawdę obiecujące.

Warto zwrócić uwagę, że w tym przypadku pacjentów nie poddano radioterapii, a chemioterapia - jak już wspomniałem - stanowiła niewielką część leczenia. Takie postępowanie odbiega więc do zwykle stosowanego schematu leczenia uzupełniającego, który opiera się na chemio- i radioterapii.

Podsumowując, analiza ta pokazuje, że chorych na chłoniaka Hodgkina w stadium wczesnym można leczyć w pierwszej linii głównie z pomocą immunoterapii, bez konieczności naświetlania.

Co z pacjentami we wczesnym stadium choroby o niekorzystnym rokowaniu?

Bardzo podobne są założenia badania II fazy NIVAHL, prowadzonego przez naukowców z Niemiec, w którym również wzięli udział pacjenci z klasyczną postacią chłoniaka Hodgkina w stadium wczesnym, ale z niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi. To badanie miało też dłuższy czas obserwacji, a jego celem była ocena skuteczności zastosowania, jako leczenia pierwszego rzutu, niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią AVD (jednocześnie lub sekwencyjnie), z następową radioterapią (30 Gy). Po średnio 40 miesiącach obserwacji, a więc ponad 3 latach, czas wolny od progresji choroby wyniósł praktycznie 100 proc., co jest znakomitym wynikiem. Co ciekawe, analizie poddano również 7 pacjentów, którzy po leczeniu indukującym nie uzyskali całkowitej, lecz tylko częściową remisję. Doszło u nich do konwersji do całkowitej remisji bez żadnego dodatkowego leczenia, co prawdopodobnie jest wynikiem zastosowania niwolumabu, gdyż lek ten działa nieco z opóźnieniem. Okazuje się więc, że po zastosowaniu przeciwciał anty PD-1 może nawet dojść do samoistnej, trwającej w czasie konwersji do całkowitej remisji. Należy podkreślić, że nie obserwowano istotnej toksyczności takiego leczenia: nie doszło do powikłań sercowych, które są związane z zastosowaniem cytostatyków antracyklinowych, ani do rozwoju wtórnych nowotworów. Grupa niemiecka zamierza kontynuować to badanie, ale w trochę innej wersji, już bez stosowania radioterapii. Zgodnie z planem, pacjenci PET negatywni nie będą poddawani naświetlaniu, co ma dodatkowo zmniejszyć toksyczność terapii.

U pacjentów z chłoniakiem Hodgkina w zaawansowanym stadium można uzyskać mniejszą toksyczność terapii

Kolejne badanie, które również jest prowadzone przez German Hodgkin Study Group, dotyczy pacjentów z nowo zdiagnozowanym, klasycznym chłoniakiem Hodgkina w zaawansowanym stadium. Należy wyjaśnić, że w Niemczech standardem leczenia pierwszego rzutu u omawianej grupy chorych nie jest chemioterapia ABVD, lecz bardziej intensywny schemat - eskalowany BEACOPP (składający się z leków, takich jak: bleomycyna, etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon). Jest on bardzo efektywny, natomiast nie przyjął się w wielu krajach Europy czy w USA ze względu na głosy, że jest to leczenie powodujące toksyczność hematologiczną: uszkadza szpik, zwiększa ryzyko wtórnych nowotworów, a także może mieć negatywny wpływ na płodność. Wyniki randomizowanego badania III fazy HD21, omówione podczas zjazdu ASH 2022, są odpowiedzią na te zarzuty. Naukowcy z Niemiec postanowili porównać oryginalną wersję schematu eskalowany BEACOPP z jego zmodfikowaną wersją o nazwie BrECADD, która przede wszystkim zawiera przeciwciało anty CD30 - brentuksymab wedotin. Poza tym na nowy schemat składa się mniejsza liczba chemioterapeutyków – nie ma winblastyny, bleomycyny, a prokarbazyna została zastąpiona dakarbazyną, dodatkowo zredukowano dawkę etopozydu. Wykazano, że schematu BrECADD jest tak samo skuteczny, jak eskalowany BEACOPP, ale zdecydowanie mniej toksyczny. Pacjenci, u których go zastosowano wymagali znacznie mniejszej liczby transfuzji masy płytkowej czy masy erytrocytarnej. Zaobserwowano także mniejszą liczbę powikłań w postaci polineuropatii. Zbadano również wpływ schematu BrECADD na płodność – oceniono aktywność hormonalną gonad i była ona zdecydowanie lepsza w grupie pacjentów, u których zastosowano zmodyfikowany model leczenia.

Szansa dla pacjentów opornych na przeciwciała anty CD30 i anty PD-1

Wdrażając immunoterapię jako leczenie pierwszego rzutu u chorych na klasycznego chłoniaka Hodgkina (zarówno we wczesnym, jak i zaawansowanym stadium) jesteśmy w stanie nie tylko wyleczyć jeszcze więcej pacjentów niż dotychczas, lecz także zmniejszyć toksyczność terapii. Natomiast pozostaje pewna niewielka grupa chorych, u których po zastosowaniu takiego postępowania dochodzi do oporności czy nawrotu. Są to pacjenci tzw. podwójnie oporni – zarówno na przeciwciała anty CD30, jak i anty PD-1. Stanowią oni coraz większe wyzwanie dla hematologów. Jednak okazuje, że jest nadzieja dla tej grupy pacjentów. Dają ją m.in. badania, w którym zastosowano zupełnie nowe przeciwciało anty LAG3 – favezelimab. Lek ten, zastosowany w skojarzeniu z pembrolizumabem, pozwala na uzyskanie u omawianej grupy chorych ok. 30 proc. całkowitych remisji i czasu wolnego od progresji wynoszącego średnio 15 miesięcy.

Drugi kierunek leczenia u pacjentów opornych na przeciwciała anty CD30 i anty PD-1 to zmodyfikowane genetycznie limfocyty T, czyli terapia CAR-T. Obecnie jest ona stosowana w chłoniakach nieziarniczych, natomiast badania przedstawione podczas ASH 2022 sugerują, że może się ona sprawdzić również w przypadku chłoniaka Hodgkina. Jednym z nich jest badanie II fazy CHARIOT, w którym terapię CAR-T zastosowano u chorych po minimum 3 liniach leczenia (media wynosiła 6), w tym także u tych, którym wcześniej podano przeciwciała anty CD30 i anty PD-1. Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł ponad 70 proc., z tego u 60 proc. uzyskano całkowitą remisję.

W badaniu tym potwierdzono również przydatność badania krążącego DNA nowotworowego w celu monitorowania skuteczności terapii CAR-T. Pojawiają się więc zupełnie nowe metody, które pozwalają leczyć chorych opornych na wszystkie najnowsze immunoterapie.

Chorzy z oporną lub nawrotową postacią klasycznego chłoniaka Hodgkina, którzy nie odpowiadają na niwolumab

Bardzo ciekawa koncepcja dotyczy chorych z oporną lub nawrotową postacią klasycznego chłoniaka Hodgkina, o których wspomniałem na początku. Nie jest to wielka grupa pacjentów, ale najczęściej są oni w młodym wieku. Przypomnę, że w Polsce w ramach refundacji NFZ mogą oni liczyć na terapię przeciwciałem anty PD-1 niwolumabem. Jednak nie wszyscy chorzy na nią odpowiadają. Badacze z Uniwersytetu Pensylwania (USA) w swojej analizie wykazali, że w ich przypadku skuteczny może się okazać niwolumab w połączeniu z małymi dawkami radioterapii (4 Gy), podawanej w dwóch frakcjach. Okazuje się, że taka mała dawka radioterapii może działać immunostymulująco, tzn. może zwiększyć prezentację antygenów i w skojarzeniu z przeciwciałem anty PD-1zwiększyć immunogenność, a więc zadziałać na podobnej zasadzie jak szczepionka. To badanie bardzo wczesnej fazy, które objęło tylko kilku pacjentów, ale wydaje się, że u niektórych z nich udało się uzyskać dobrą odpowiedź. Podobne obserwacje przedstawiała kiedyś grupa niemieckich naukowców, więc wydaje się, że takie nietypowe zastosowanie radioterapii może okazać się skuteczne u omawianej grupy pacjentów.