Celem terapii jest dobre wyrównanie glikemii bez ryzyka niedocukrzeń

Rozmawiała Ewa Biernacka
opublikowano: 25-11-2015, 00:00

Na temat mechanizmu działania nowych leków diabetologicznych rozmawiamy z prof. dr. hab. n. med. Krzysztofem Strojkiem, konsultantem krajowym w dziedzinie diabetologii.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Dwie grupy nowoczesnych leków przeciwcukrzycowych wykorzystują mechanizmy hormonów jelitowych tworzących oś jelitowo-trzustkową. Są to agoniści receptora GLP-1 (tzw. inkretyny) oraz inhibitory enzymu DPP-4, który rozkłada hormon GLP-1. Jakie są zalety kliniczne leków inkretynowych?

Obie grupy leków mają odrębny mechanizm działania, ale podobne właściwości kliniczne. Oddziałują na tę samą oś hormonów jelitowych, lecz w inny sposób. Analogi GLP-1 zwiększają stężenie glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1). Oprócz oczywistej dla leków przeciwcukrzycowych właściwości obniżania stężenia glukozy we krwi, które odbywa się bez ryzyka lub z niewielkim ryzykiem hipoglikemii, mają dodatkowy walor: oddziałując na ośrodkowy układ nerwowy, wpływają na redukcję masy ciała.

GLP-1 jest nie tylko produkowanym obwodowo peptydem jelitowym (inkretyną), ale też neuropeptydem syntetyzowanym przez neurony zlokalizowane zwłaszcza w podwzgórzu i pniu mózgu. Wykazano, że obok stymulowania komórek beta trzustki, GLP-1 kontroluje glikemię, wchodząc w interakcje z receptorami zlokalizowanymi w obwodowych włóknach nerwu błędnego, jak również w neuronach mózgu. Obecnie w Stanach Zjednoczonych analogi GLP-1 są zarejestrowane również do leczenia otyłości u chorych bez cukrzycy. Pewnym ich mankamentem z punktu widzenia pacjenta jest fakt, że są podawane w iniekcjach, w zależności od rodzaju preparatu — raz dziennie lub raz na tydzień.

Jak działają leki inkretynowe?

Analogi GLP-1 są lekami obniżającymi stężenie glukozy we krwi. Według wytycznych europejskich i PTD mogą być zastosowane w drugim kroku leczenia cukrzycy (dodane do dotychczasowej terapii), kiedy metformina jest nieskuteczna, przeciwwskazana albo nietolerowana. Zwiększają stężenie peptydu jelitowego — glukagonopodobnego peptydu 1 wydzielanego w odpowiedzi na bodziec pokarmowy. Zwiększenie jego wydzielania stymuluje komórki beta trzustki do sekrecji insuliny tylko wtedy, kiedy jest potrzebna. Zatrzymanie przez nie wydzielania glukozy z wątroby, gdy organizm jej nie potrzebuje, i spowolnianie przenikania glukozy z żołądka do krwiobiegu utrzymuje stabilną glikemię poposiłkową. Dzięki temu ryzyko hipoglikemii jest niewielkie. GLP-1 zwiększa sekrecję insuliny w wyniku pobudzenia cyklazy adenylowej i zwiększania syntezy cAMP z następową aktywacją kinazy białkowej A oraz hamuje apoptozę komórek beta, o czym decydują silne właściwości antyoksydacyjne, skutkujące zahamowaniem stresu retikulum endoplazmatycznego.

Próby kliniczne potwierdziły możliwość wykorzystania GLP-1 w leczeniu zaburzeń homeostazy glikemii. Każdy lek przeciwcukrzycowy w związku z tym, że obniża stężenie glukozy we krwi, może je nadmiernie obniżyć i doprowadzić do hipoglikemii. Ze względu na mechanizm działania przez oś inkretynową leki te niosą niewielkie ryzyko. W odróżnieniu od pochodnych sulfonylomocznika, które działają niezależnie od tego, czy chory spożywa pokarm, czy nie — stymulują komórkę beta oraz mogą spowodować wyrzut insuliny niezwiązany ze spożyciem posiłku i w ten sposób wyindukować hipoglikemię.

Mimo oczywistej przewagi leków inkretynowych, lekarz i pacjent nie mają wyboru, ponieważ leki te nie są w Polsce refundowane.

Myślę, że wszędzie na świecie, a szczególnie w Polsce, wybór jest proporcjonalny do poziomu refundacji. Jeśli leki nie są refundowane, to siłą rzeczy mogą być zastosowane u ograniczonej liczby pacjentów, tylko u tych, którzy są dobrze sytuowani i stać ich na wykupienie tych leków.

Jakie są kliniczne skutki tej sytuacji?

Powikłanie cukrzycy, jakim jest hipoglikemia, może spowodować uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego oraz zmiany w obwodowym i autonomicznym układzie nerwowym — wyindukować lub nasilić objawy polineuropatii cukrzycowej. W zaleceniach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego i Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego w kwestii wartości docelowych glikemii obowiązuje zasada: im niżej, tym lepiej, ale pod warunkiem, że pacjent nie ma hipoglikemii. Jeżeli pod wpływem leczenia występują u niego hipoglikemie, to należy przedefiniować cele terapeutyczne, by bez względu na wartość hemoglobiny glikowanej hipoglikemia nie występowała. Hipoglikemie występujące w przebiegu cukrzycy mogą powodować dysfunkcje autonomicznego układu nerwowego pod postacią braku postrzegania hipoglikemii i powikłań kardiologicznych. Hipoglikemia powoduje bowiem pewne przesunięcia metaboliczne, które mogą skutkować przyspieszonym rozwojem miażdżycy. To jest niekorzystny efekt leczenia, którego staramy się za wszelką cenę unikać.

Badano działanie kardio- i nefroprotekcyjne inkretyn. Czy są już jakieś wnioski?

W kwestii kardioprotekcyjnego działania leków z grupy agonistów GLP-1 pierwsze duże, wieloletnie badanie kliniczne (LEAD) z użyciem liraglutydu, analizujące przesłanki obserwacyjne dotyczące oceny ryzyka sercowo-naczyniowego, skończy się w przyszłym roku. Natomiast nie ma danych na temat nefroprotekcyjnego działania tych leków — specyficznego hamowania przez nie uszkodzenia nerek. Sądzę, że nefroprotekcyjne jest samo obniżanie stężenia glukozy we krwi, bo głównym czynnikiem uszkadzającym kłębuszki nerkowe jest hiperglikemia. Redukując hiperglikemię, zmniejszamy ryzyko nefropatii.

Czy za brakiem refundacji leków inkretynowych, mimo pozytywnej oceny Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, są jakieś argumenty medyczne?
Trudno mi powiedzieć, dlaczego leki te nie są refundowane, mając dobrą ocenę merytoryczną. Decydujący głos w sprawie włączenia leków do listy refundacyjnej należy do Ministerstwa Zdrowia.

Krzysztof Strojek
Zobacz więcej

Krzysztof Strojek

O kim mowa
Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Strojek jest specjalistą z zakresu chorób wewnętrznych, diabetologii i hipertensjologii. Kieruje Oddziałem Klinicznym Chorób Wewnętrznych Diabetologii i Schorzeń Kardiometabolicznych Śląskiego Uniwersytetu Medycznego.

 




Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Rozmawiała Ewa Biernacka

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.