Spośród 518 ludzkich kinaz (stanowi to 2 proc. genomu ludzkiego, a więc ma duży potencjał genetyczny) 4 należą do rodziny JAK. Kinazy JAK1, JAK2 oraz Tyk2 występują dość powszechnie: regulują wzrost komórek, ich proliferację, różnicowanie, adhezję, migrację i apoptozę. Kinaza JAK3 występuje w szpiku, komórkach hematopoezy i limfoidalnych, gdzie jest ważnym regulatorem układu immunologicznego, zwłaszcza dla limfocytów T i B.

Grupy leków modyfikujących przebieg choroby

Zgodnie z zaleceniami European League Against Rheumatism (EULAR), leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh) dzielimy na syntetyczne i biologiczne. W pierwszej grupie są leki klasyczne, uwzględnione w rekomendacjach jako skuteczne, czyli: metotreksat, leflunomid, sulfasalazyna, hydroksychlorochina.

W drugiej grupie znajdują się: leki celowane syntetyczne, czyli kinazy JAK (tofacytynib, baricytynib), leki biologiczne oryginalne, głównie inhibitory TNF-alfa (etanercept, adalimumab, golimumab, infliksymab, certolizumab, tocilizumab), inhibitory interleukiny 6 i przeciwciała monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab) oraz leki bionastępcze (tzw. biosymilary).

Podwójny mechanizm działania

Metotreksat indukuje syntezę adenozyny, która jest silnym inhibitorem zapalenia oraz hamuje funkcje neutrofilów, monocytów/makrofagów, komórek dendrytycznych i limfocytów. W przypadku kinaz JAK i ich blokerów mechanizm działania polega na wpływie na białka STAT, które przedostają się do jądra komórkowego, wiążą z DNA oraz innymi białkami regulatorowymi genu i w rezultacie aktywują jego transkrypcję. W ten sposób następuje wtórne zahamowanie procesu zapalnego.

Budowa baricytynibu jest podobna do budowy adenozyno-5′-trifosforanu (ATP). Białka takie jak STAT do aktywacji wymagają fosforylacji. Głównym źródłem grup fosforanowych jest ATP. Kinazy JAK to fosfotransferazy, które katalizują przeniesienie grup fosforanowych z ATP do różnych substratów. Inhibitory kinaz JAK są małymi cząsteczkami, które wnikają do komórek i współzawodniczą z ATP o miejsce w kieszonce kinazy, co zapobiega fosforylacji kinazy i hamuje przekazywanie sygnału. Hamowanie kinaz JAK jest procesem przejściowym i nietrwałym, pozwalającym na modulowanie sygnału przekazywanego od cytokin, a nie jego całkowitą eliminację.

Terapia celowana w szlakach sygnałowych może być prowadzona na różnych etapach: dla ligandu (np. cytokiny, czynnika wzrostu, hormonu), dla receptora czy dla przekaźników wewnątrzkomórkowych. Tofacytynib i baricytynib są lekami celowanymi, działającymi na dwóch ostatnich poziomach.

Leki biologiczne a syntetyczne celowane

„Kinazy JAK - w odróżnieniu od leków biologicznych, które podawane są pozajelitowo w iniekcjach - dostępne są w tabletkach, co jest bardzo wygodne dla pacjentów, nie wiąże ich tak ze szpitalem i nie wymaga przechowywania leków w lodówce. Poza tym wykazują dużą skuteczność i mam nadzieję, że kinazy JAK będą niebawem dostępne w ramach programów lekowych” — mówi prof. dr hab. n. med. Brygida Kwiatkowska, zastępca dyrektora ds. klinicznych oraz kierownik Kliniki Wczesnego Zapalenia Stawów Narodowego Instytutu Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie.

Badania head-to-head, bezpośrednio porównujące alternatywne strategie leczenia, pokazały, że pacjenci, którzy stosowali adalimumab z metotreksatem lub tofacytynib w monoterapii albo tofacytynib z metotreksatem, uzyskali bardzo podobne efekty terapeutyczne.

„Nieco większy odsetek chorych odpowiadał na leczenie w przypadku połączenia tofacytynibu z metotreksatem. Badania te znalazły potwierdzenie w podwójnie ślepej próbie, co dowodzi skuteczności tego leku” - uważa profesor Kwiatkowska. - „Badania head-to-head, porównujące adalimumab z metotreksatem oraz baricytynib z metotreksatem, również wykazały większą skuteczność kinaz JAK. Badania te potwierdzają szeroki wachlarz opcji terapeutycznych oraz możliwość łączenia leków w różnych konfiguracjach, które będą odpowiadały na indywidualne potrzeby pacjentów na poszczególnych etapach leczenia.”

Czym różni się baricytynib od tofacytynibu

Leki te blokują inne kinazy JAK: baricytynib — JAK1 i JAK2, tofacytynib — JAK1 i JAK3. Inne jest dawkowanie tych leków: baricytynib — 4 mg raz dziennie, a tofacytynib — 5 mg dwa razy dziennie. Oba leki są też inaczej usuwane z organizmu: baricytynib w 75 proc. eliminowany jest przez nerki i w 25 proc. z kałem, a tofacytynib — w 70 proc. przez wątrobę, a w 30 proc. przez nerki.

„Może mieć to znaczenie przy wyborze leków u pacjentów z upośledzeniem czynności któregoś z tych narządów” - tłumaczy profesor Kwiatkowska. - „Obecnie mamy więcej danych dotyczących bezpieczeństwa tofacytynibu niż baricytynibu, ale wynika to z faktu, że badania nad tym pierwszym lekiem prowadzone są dłużej. Niestety, nie mamy własnych doświadczeń w prowadzeniu chorych tymi lekami. Nie było również badań porównawczych obu tych leków. Zarówno tofacytynib jak i baricytynib mogą być stosowane w monoterapii, ale można je również łączyć z metotreksatem. Poza tym oba mogą być zastosowane zarówno przed jak i po terapii inhibitorami TNF-alfa.”

Przeciwwskazaniem do stosowania kinaz JAK jest nadwrażliwość na substancję czynną lub składniki preparatu. Baricytynib jest ponadto przeciwwskazany w czasie ciąży. Kobiety leczone tym lekiem powinny stosować metody antykoncepcji do 1 tygodnia po zakończeniu terapii.