Blokery kinaz JAK hamują proces zapalny w RZS i ŁZS

Katarzyna Matusewicz
opublikowano: 17-10-2018, 15:39

Reumatolodzy mają nadzieję, że niebawem w programach lekowych znajdą się zarejestrowane już cząsteczki tofacytynib i baricytynib, dające nowe możliwości leczenia chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) oraz łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS). Nowe leki należą do grupy kinaz JAK. Specjaliści uważają, że możliwości ich zastosowania będą rosły wraz z rozwojem badań.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Kinazy JAK to niereceptorowe białka, które biorą udział w szlaku JAK-STAT. Ich aktywność blokuje mechanizmy stanów zapalnych w organizmie. Kinazy JAK posiadają dwie domeny białkowe o odmiennym działaniu: jedna wykazuje aktywność kinaz tyrozynowych, a druga hamuje działanie tej pierwszej. Dlatego nadano im nazwę „Janus kinase”, nawiązując do rzymskiego boga Janusa, mającego dwa oblicza. Kinazy te zostały odkryte w połowie lat 80. XX w. podczas badań receptorów CSF (colony-stimulating factors), kiedy to zidentyfikowano sekwencje kinaz FD17 i FD22.

Prof. Kwiatkowska
Zobacz więcej

Prof. Kwiatkowska

Spośród 518 ludzkich kinaz (stanowi to 2 proc. genomu ludzkiego, a więc ma duży potencjał genetyczny) 4 należą do rodziny JAK. Kinazy JAK1, JAK2 oraz Tyk2 występują dość powszechnie: regulują wzrost komórek, ich proliferację, różnicowanie, adhezję, migrację i apoptozę. Kinaza JAK3 występuje w szpiku, komórkach hematopoezy i limfoidalnych, gdzie jest ważnym regulatorem układu immunologicznego, zwłaszcza dla limfocytów T i B.

Grupy leków modyfikujących przebieg choroby

Zgodnie z zaleceniami European League Against Rheumatism (EULAR), leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh) dzielimy na syntetyczne i biologiczne. W pierwszej grupie są leki klasyczne, uwzględnione w rekomendacjach jako skuteczne, czyli: metotreksat, leflunomid, sulfasalazyna, hydroksychlorochina.

W drugiej grupie znajdują się: leki celowane syntetyczne, czyli kinazy JAK (tofacytynib, baricytynib), leki biologiczne oryginalne, głównie inhibitory TNF-alfa (etanercept, adalimumab, golimumab, infliksymab, certolizumab, tocilizumab), inhibitory interleukiny 6 i przeciwciała monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab) oraz leki bionastępcze (tzw. biosymilary).

Podwójny mechanizm działania

Metotreksat indukuje syntezę adenozyny, która jest silnym inhibitorem zapalenia oraz hamuje funkcje neutrofilów, monocytów/makrofagów, komórek dendrytycznych i limfocytów. W przypadku kinaz JAK i ich blokerów mechanizm działania polega na wpływie na białka STAT, które przedostają się do jądra komórkowego, wiążą z DNA oraz innymi białkami regulatorowymi genu i w rezultacie aktywują jego transkrypcję. W ten sposób następuje wtórne zahamowanie procesu zapalnego.

Budowa baricytynibu jest podobna do budowy adenozyno-5′-trifosforanu (ATP). Białka takie jak STAT do aktywacji wymagają fosforylacji. Głównym źródłem grup fosforanowych jest ATP. Kinazy JAK to fosfotransferazy, które katalizują przeniesienie grup fosforanowych z ATP do różnych substratów. Inhibitory kinaz JAK są małymi cząsteczkami, które wnikają do komórek i współzawodniczą z ATP o miejsce w kieszonce kinazy, co zapobiega fosforylacji kinazy i hamuje przekazywanie sygnału. Hamowanie kinaz JAK jest procesem przejściowym i nietrwałym, pozwalającym na modulowanie sygnału przekazywanego od cytokin, a nie jego całkowitą eliminację.

Terapia celowana w szlakach sygnałowych może być prowadzona na różnych etapach: dla ligandu (np. cytokiny, czynnika wzrostu, hormonu), dla receptora czy dla przekaźników wewnątrzkomórkowych. Tofacytynib i baricytynib są lekami celowanymi, działającymi na dwóch ostatnich poziomach.

Leki biologiczne a syntetyczne celowane

„Kinazy JAK - w odróżnieniu od leków biologicznych, które podawane są pozajelitowo w iniekcjach - dostępne są w tabletkach, co jest bardzo wygodne dla pacjentów, nie wiąże ich tak ze szpitalem i nie wymaga przechowywania leków w lodówce. Poza tym wykazują dużą skuteczność i mam nadzieję, że kinazy JAK będą niebawem dostępne w ramach programów lekowych” — mówi prof. dr hab. n. med. Brygida Kwiatkowska, zastępca dyrektora ds. klinicznych oraz kierownik Kliniki Wczesnego Zapalenia Stawów Narodowego Instytutu Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie.

Badania head-to-head, bezpośrednio porównujące alternatywne strategie leczenia, pokazały, że pacjenci, którzy stosowali adalimumab z metotreksatem lub tofacytynib w monoterapii albo tofacytynib z metotreksatem, uzyskali bardzo podobne efekty terapeutyczne.

„Nieco większy odsetek chorych odpowiadał na leczenie w przypadku połączenia tofacytynibu z metotreksatem. Badania te znalazły potwierdzenie w podwójnie ślepej próbie, co dowodzi skuteczności tego leku” - uważa profesor Kwiatkowska. - „Badania head-to-head, porównujące adalimumab z metotreksatem oraz baricytynib z metotreksatem, również wykazały większą skuteczność kinaz JAK. Badania te potwierdzają szeroki wachlarz opcji terapeutycznych oraz możliwość łączenia leków w różnych konfiguracjach, które będą odpowiadały na indywidualne potrzeby pacjentów na poszczególnych etapach leczenia.”

Czym różni się baricytynib od tofacytynibu

Leki te blokują inne kinazy JAK: baricytynib — JAK1 i JAK2, tofacytynib — JAK1 i JAK3. Inne jest dawkowanie tych leków: baricytynib — 4 mg raz dziennie, a tofacytynib — 5 mg dwa razy dziennie. Oba leki są też inaczej usuwane z organizmu: baricytynib w 75 proc. eliminowany jest przez nerki i w 25 proc. z kałem, a tofacytynib — w 70 proc. przez wątrobę, a w 30 proc. przez nerki.

„Może mieć to znaczenie przy wyborze leków u pacjentów z upośledzeniem czynności któregoś z tych narządów” - tłumaczy profesor Kwiatkowska. - „Obecnie mamy więcej danych dotyczących bezpieczeństwa tofacytynibu niż baricytynibu, ale wynika to z faktu, że badania nad tym pierwszym lekiem prowadzone są dłużej. Niestety, nie mamy własnych doświadczeń w prowadzeniu chorych tymi lekami. Nie było również badań porównawczych obu tych leków. Zarówno tofacytynib jak i baricytynib mogą być stosowane w monoterapii, ale można je również łączyć z metotreksatem. Poza tym oba mogą być zastosowane zarówno przed jak i po terapii inhibitorami TNF-alfa.”

Przeciwwskazaniem do stosowania kinaz JAK jest nadwrażliwość na substancję czynną lub składniki preparatu. Baricytynib jest ponadto przeciwwskazany w czasie ciąży. Kobiety leczone tym lekiem powinny stosować metody antykoncepcji do 1 tygodnia po zakończeniu terapii.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Katarzyna Matusewicz

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.