Bezpieczeństwo terapii systemowych u chorych na zaawansowanego czerniaka

opublikowano: 02-11-2020, 18:20

Obecna w onkologicznym programie lekowym od września nowa kombinacja inhibitorów BRAF i MEK wydaje się być obarczona najmniejszą liczbą działań niepożądanych spośród wszystkich dostępnych metod systemowego leczenia chorych na czerniaka. W jakim stopniu decydują o wyborze metod leczenia takie czynniki, jak bezpieczeństwo i profil toksyczności terapii celowanej, szczególnie w dobie pandemii COVID-19, rozmawiamy z prof. dr. hab. n. med. Piotrem Rutkowskim, kierownikiem Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie — Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Leczenie chorych na zaawansowanego, nieresekcyjnego i przerzutowego czerniaka, choć coraz skuteczniejsze, obarczone jest jednak działaniami niepożądanymi. Jak często one występują u pacjentów poddanych immunoterapii oraz u osób leczonych za pomocą inhibitorów BRAF i MEK?

Prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski

W programie lekowym dla chorych na zaawansowanego, nieoperacyjnego i przerzutowego czerniaka są dostępne w leczeniu systemowym dwie grupy leków — immunoterapia i leczenie celowane. Stosowanie leków zarówno z pierwszej, jak i z drugiej grupy przynosi oczekiwane efekty terapeutyczne, ale obarczone jest działaniami niepożądanymi. Mówiąc o toksyczności terapii, trzeba jednak pamiętać, że każde leczenie przeciwnowotworowe wiąże się ze skutkami ubocznymi. Na przykład leczenie cytostatyczne, które jeszcze przed kilkoma laty było standardem w czerniaku, powodowało znacznie cięższe powikłania niż w przypadku immunoterapii i leczenia celowanego oraz istotnie wpływało na jakość życia chorych. Obecnie dostępne leki mają znacznie wyższą skuteczność. Dzięki wprowadzeniu leczenia ukierunkowanego molekularnie oraz immunoterapii 5-letnie przeżycie udaje się osiągnąć u nawet 40-50 proc. chorych z przerzutami nowotworowymi, a skutki uboczne leczenia są łagodniejsze niż w przypadku chemioterapii.

Dostępne w programie lekowym leki celowane to kombinacje inhibitorów BRAF i MEK. Obecnie możemy stosować połączenia: wemurafenibu z kobimetynibem, dabrafenibu z trametynibem oraz (od września) enkorafenibu z binimetynibem. Toksyczność terapii celowanej jest częsta, działań niepożądanych doświadczają niemal wszyscy chorzy poddawani leczeniu. Trzeba jednak zaznaczyć, że stopień toksyczności w przypadku poszczególnych kombinacji różni się, a działania niepożądane, których doświadczają chorzy, nie u wszystkich są tak samo ciężkie.

Najcięższe działania niepożądane, oceniane jako toksyczności III i IV stopnia, występują nawet u połowy leczonych pacjentów. W przypadku inhibitorów kinaz są one jednak najczęściej odwracalne. Nieco większą toksyczność terapii III i IV stopnia obserwujemy po zastosowaniu wemurafenibu i kobimetynibu niż w przypadku pozostałych kombinacji — stosunek 70 proc. do 58 proc. Działania niepożądane, prowadzące do wcześniejszego zakończenia terapii, występują w przypadku tej kombinacji u 12-15 proc. leczonych. Wydaje się, że nowa kombinacja enkorafenibu z binimetynibem wykazuje najmniej działań niepożądanych i jest najlepiej tolerowana przez chorych, co pokazują doświadczenia zebrane podczas badań klinicznych.

U pacjentów, u których stosujemy inhibitory BRAF i MEK, obserwujemy także skutki uboczne o niższym stopniu toksyczności. Zazwyczaj nie decydują one o zakończeniu terapii, ale ich wystąpienie może być przyczyną do rozważenia zmiany dotychczas stosowanej kombinacji lekowej na inną, dostępną w programie lekowym.

Jakie działania niepożądane występują najczęściej?

Jednym z najczęstszych powikłań występujących podczas stosowania inhibitorów BRAF i MEK jest toksyczność skórna. Objawia się ona występowaniem nowotworów skóry: raka kolczystokomórkowego, podstawnokomórkowego. Najczęściej obserwowaliśmy ją podczas stosowania inhibitorów w monoterapii. Natomiast w przypadku dostępnych obecnie w programie lekowym kombinacji toksyczność skórna najczęściej pojawia się po zastosowaniu połączenia wemurafenibu i kobimetynibu, najrzadziej występuje po podaniu enkorafenibu i binimetynibu.

Innym powikłaniem o niskim stopniu toksyczności są biegunki i nudności, występujące znacznie częściej po zastosowaniu wemurafenibu i kobimetynibu, rzadziej w przypadku pozostałych kombinacji inhibitorów BRAF i MEK. Biegunki i nudności to powikłania, które nie zagrażają życiu chorego, ale w znaczny sposób wpływają na jakość życia, powodują osłabienie i przemęczenie.

Inhibitory BRAF i MEK to leki w formie doustnej, co sprawia, że część chorych stosujących leczenie, w miarę swoich możliwości, stara się kontynuować dotychczasowe życie zawodowe, rodzinne czy społeczne. Wystąpienie podczas terapii powikłań obniżających jakość życia może znacząco wpływać na codzienność chorego, dlatego możliwość zmiany kombinacji leków w przypadku dłuższego utrzymywania się biegunek i nudności jest bardzo istotna dla tych pacjentów. Powikłaniem, które również wpływa na jakość życia pacjentów, jest fototoksyczność, która występuje stosunkowo często przy przyjmowaniu wemurafenibu z kobimetynibem, pomimo stosowania kremów z wysokim filtrem. W przypadku pojawienia się fototoksyczności również jest wskazana zmiana kombinacji inhibitorów BRAF i MEK.

Działaniem niepożądanym, które równie często obserwujemy w praktyce klinicznej u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF i MEK, są gorączki. Są one charakterystyczne dla leczenia dabrafenibem i występują u ponad 50 proc. pacjentów przyjmujących połączenie dabrafenibu i trametynibu, najczęściej w pierwszym miesiącu terapii. To powikłanie jest szczególnie trudne do interpretacji w dobie pandemii SARS-Cov-2.

Inne powikłania pojawiające się u chorych na zaawansowanego czerniaka po zastosowaniu leczenia celowanego, dotyczące wszystkich dotychczas dostępnych w programie lekowym kombinacji inhibitorów BRAF i MEK, to: nadciśnienie tętnicze, obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory, zatorowość płucna. U chorych stosujących terapię skojarzoną występują także powikłania okulistyczne, mięśniowo-stawowe, nerkowe i pulmonologiczne oraz neutropenia.

Jak wspomniałem, w przypadku terapii celowanej, bardzo istotny jest fakt, że jej powikłania, choć występują często, są odwracalne. Oczywiście, chcielibyśmy stosować leczenie, które nie jest obarczone działaniami niepożądanymi, ale obecnie nie jest to możliwe. Szansą na zmniejszenie liczby powikłań przy terapii celowanej jest stosowanie nowej kombinacji — enkorafenibu z binimetynibem — która już wkrótce powinna pojawić się w polskich szpitalach. A jakie działania niepożądane są obserwowane u chorych poddawanych immunoterapii?

Drugą grupą leków dostępnych w programie lekowym dla chorych na zaawansowanego, nieoperacyjnego i przerzutowego czerniaka są leki immunokompetentne. Obecnie w Polsce dysponujemy przeciwciałami anty-PD-1: pembrolizumabem i niwolumabem oraz kombinacją przeciwciała anty-PD-1 z przeciwciałem monoklonalnym CTLA-4: niwolumab z ipilimumabem, która od września trafiła na listy refundacyjne.

Onkologia
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
×
Onkologia
Wysyłany raz w miesiącu
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
Administratorem Twoich danych osobowych będzie Bonnier Business (Polska). Klauzula informacyjna w pełnej wersji dostępna jest tutaj

W przypadku pierwszych dwóch leków, które stosowaliśmy dotychczas, działania niepożądane terapii występowały u około 20 proc. chorych. Nowa kombinacja jest znacznie bardziej toksyczna i powoduje wystąpienie ciężkich powikłań nawet u 59 proc. chorych. Pochodzą one głównie ze strony układu pokarmowego.

Toksyczność wynikająca ze stosowania immunoterapii jest związana głównie z aktywacją układu immunologicznego i może być nieodwracalna bądź ciężka w leczeniu. Po zastosowaniu immunoterapii chorzy najczęściej doświadczają: biegunek, powikłań skórnych, zaburzeń związanych z funkcjonowaniem układu oddechowego, szczególnie płuc, uszkodzenia wątroby, a także uszkodzenia układu endokrynnego i zaburzeń funkcji tarczycy lub przysadki mózgowej.

Nasze doświadczenia związane z nowoczesnym leczeniem chorych na czerniaka pozwoliły na wypracowanie algorytmów, które zarówno w przypadku terapii celowanej, jak i immunoterapii pomagają radzić sobie z działaniami niepożądanymi. Faktem jest jednak, że wciąż istnieje grupa chorych, którzy w wyniku leczenia doświadczają bardzo ciężkich powikłań; ich konsekwencją może być nawet śmierć. Pojawienie się działań niepożądanych bywa także przyczyną przerwania terapii. Jak licznej grupy chorych to dotyczy?

O przerwaniu terapii decyduje najczęściej wystąpienie działań niepożądanych określanych jako ciężkie bądź bardzo ciężkie. W przypadku leczenia celowanego takie powikłania występują u ok. 5 proc. chorych, w leczeniu przeciwciałami anty-PD-1 u ok. 5-8 proc. chorych, natomiast w przypadku kombinacji przeciwciała anty-PD-1 z przeciwciałem monoklonalnym CTLA-4 — u ok. 20 proc. leczonych. W programie lekowym pojawiła się możliwość zmiany leczenia celowanego (na inną kombinację) w momencie wystąpienia działań ubocznych. Jak to jest realizowane w praktyce klinicznej?

Wrześniowe zapisy programu lekowego wprowadzają zmiany, na które od lat czekaliśmy. Oprócz możliwości zmiany kombinacji leków stosowanych podczas leczenia celowanego, pojawiły się także zapisy, które unowocześniają i uelastyczniają program lekowy. Po pierwsze, wprowadzenie nowych kombinacji lekowych, zarówno w grupie leków immunokompetentnych, jak i inhibitorów BRAF i MEK poszerza wachlarz możliwości terapeutycznych, co sprawia że możemy leczyć naszych chorych skuteczniej i bezpieczniej.

Po drugie, dano nam możliwość przerwania immunoterapii po dwóch latach leczenia u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź terapeutyczną. Już dwa badania pokazały, że po zastosowaniu przeciwciał anty-PD-1 odstawienie leczenia, nawet planowe, u chorych którzy mieli częściową lub całkowitą remisję, jest bezpieczne. Po kolejnych 3 latach ponad 90 proc. chorych biorących udział w badaniach, poddawanych immunoterapii, nie miało progresji choroby. Wyniki tych badań dowodzą, że stosowanie u pacjentów immunoterapii do końca życia, tak jak to było dotychczas, nie wydaje się obecnie najlepszym rozwiązaniem.

Po trzecie, ujednolicono zapisy programu lekowego dla wszystkich leków jednej klasy. Oznacza to, że program lekowy jest jednolity, a wszystkie oddziały leczące chorych na zaawansowanego czerniaka mają dostęp do tych samych opcji terapeutycznych. Dotychczas nie było to tak oczywiste, ponieważ dostęp do poszczególnych leków mógł być różny na różnych oddziałach. W związku z tym obserwowaliśmy sytuacje, w których z powodu braku określonej opcji terapeutycznej w placówce prowadzącej leczenie, chorzy byli leczeni suboptymalnie.

Od września także, w momencie pojawienia się skutków ubocznych leczenia inhibitorami BRAF i MEK lub gdy terapia nie przynosi oczekiwanych efektów, możemy zmienić kombinację na inną, dostępną w ramach programu lekowego. Dotychczas możliwość zmiany terapii była dozwolona tylko dla jednej z kombinacji. Niestety, przed rozpoczęciem leczenia celowanego, ale także zastosowania immunoterapii nie jesteśmy w stanie wskazać, czy określony lek lub kombinacja leków może wywołać u danego chorego działania niepożądane. Dlatego możliwość zmiany terapii po zaobserwowaniu jej skutków ubocznych jest tak ważna. Mając obecnie dostępne trzy kombinacje leków celowanych i możliwość zmiany terapii, nasze szanse na powodzenie leczenia rosną. Zmiany dotyczące inhibitorów BRAF i MEK w opinii specjalistów były bardzo potrzebne i są oceniane jako bardzo dobre. Nierozwiązanym wciąż problemem w leczeniu chorych na czerniaka pozostaje brak dostępu do terapii adiuwantowej w programie lekowym.Czym różnią się działania niepożądane immunoterapii od występujących po terapii celowanej?

Działania niepożądane wynikające z leczenia inhibitorami BRAF i MEK, choć występują częściej, mają zazwyczaj łagodniejszy przebieg. Są one także odwracalne, co oznacza, że po przerwaniu terapii lub jej zmianie na inną kombinację skutki uboczne leczenia znikają. W przypadku immunoterapii działania niepożądane są trudniejsze w leczeniu i mogą być trwałe. Oznacza to, że w ich wyniku może dojść do trwałego uszkodzenia narządów bądź układów narządów — np. układu endokrynnego, co w przyszłości, po zakończeniu leczenia przeciwnowotworowego może mieć wpływ na stan zdrowia chorego.

Dzięki doświadczeniu w nowoczesnym leczeniu chorych na zaawansowanego czerniaka, skutki uboczne terapii nie są dla nas zaskoczeniem. Doskonale wiemy, w jaki sposób należy sobie z nimi radzić i jak na nie reagować. Specjaliści potrafią rozpoznać, które z nich powinny decydować o zakończeniu terapii, a które są przesłanką do zmiany kombinacji stosowanych leków. Przy leczeniu powikłań terapii przeciwnowotworowej bardzo ważna jest także możliwość współpracy lekarzy różnych specjalności. Dlatego łatwiej jest prowadzić leczenie chorych na zaawansowanego czerniaka w ośrodkach referencyjnych, w których mamy dostęp do większej liczby specjalistów, posiadających kompetencje i doświadczenie w prowadzeniu takiej terapii. Stosowanie kombinacji dabrafenibu z trametynibem może wiązać się z występowaniem wysokich gorączek. W dobie pandemii COVID-19 takie skutki uboczne terapii mogą fałszywie wskazywać na zakażenie koronawirusem. Jakie są wytyczne postępowania w tym zakresie przewidziane na czas pandemii?

W ostatnim czasie w Wielkiej Brytanii i Turcji opublikowane zostały wytyczne dotyczące leczenia chorych na czerniaka w dobie pandemii COVID-19. W ich zapisach zwrócono uwagę na fakt, iż leczenie inhibitorami BRAF i MEK może wiązać się z występowaniem gorączek, które w czasie obecnej pandemii mogą mylnie być traktowane jako podejrzenie zakażenia koronawirusem. W zaleceniach brytyjskich wskazano, że w czasie pandemii COVID-19 może być konieczna zmiana decyzji o leczeniu systemowym. Ukierunkowana terapia dabrafenibem i trametynibem wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia gorączki i złego samopoczucia, które naśladują objawy COVID-19. W momencie pojawienia się objawów w postaci gorączki należy wziąć pod uwagę możliwość zakażenia SARS-CoV-2, ale jednocześnie zalecić przerwanie leczenia celowanego.

Biorąc pod uwagę znane nam skutki uboczne terapii dabrafenibem i trametynibem w czasie pandemii oraz dramatyczny przyrost potwierdzonych przypadków zakażenia koronawirusem w ostatnim czasie, także w Polsce sugeruje się korzystanie z opcji terapeutycznych, których stosowanie nie wiąże się z występowaniem objawów wskazujących na zakażenie wirusem SARS-CoV-2. Dostępne w programie lekowym kombinacje inhibitorów BRAF i MEK pozwalają na wybór terapii, której stosowanie nie wiąże się z występowaniem objawów przypominających te towarzyszące COVID-19 . Czy działania niepożądane leczenia przeciwnowotworowego mogą pojawić się także po jego zakończeniu? Jaki wówczas mają wpływ na życie pacjentów?

Działania niepożądane terapii mogą wystąpić również po zakończeniu leczenia onkologicznego. Zdarza się to niezwykle rzadko, ale obserwujemy takie zdarzenia po zakończeniu immunoterapii. Takie skutki uboczne dotyczą najczęściej układu endokrynnego. Ich wystąpienie oczywiście wpływa na jakość życia pacjenta, ponieważ zazwyczaj wiąże się z gorszym funkcjonowaniem określonych narządów, np. tarczycy. W takiej sytuacji chory musi zostać poddany leczeniu specjalistycznemu, w przypadku dysfunkcji tarczycy — endokrynologicznemu, co wiąże się np. z przyjmowaniem leków hormonalnych. Odległą konsekwencją stosowania immunoterapii może być także niewydolność przysadki mózgowej.

Może ona zostać trwale uszkodzona poprzez zapalenie autoimmunologiczne, co też jest związane z koniecznością stałego przyjmowania leków hormonalnych oraz steroidów. Podobny problem może dotyczyć toksyczności wątrobowej i konieczności przyjmowania do końca życia leków immunosupresyjnych.

Program lekowy: Zmiany w leczeniu chorych na zaawansowanego nieoperacyjnego i przerzutowego czerniaka (wrzesień 2020)
  • Dostęp do nowych kombinacji lekowych: immunoterapia — kombinacja przeciwciała anty-PD-1 z przeciwciałem monoklonalnym CTLA-4: niwolumabu z ipilimumabem; leczenie ukierunkowane molekularnie — kombinacja inhibitorów BRAF i MEK: enkorafenibu z binimetynibem.
  • Możliwość zmiany kombinacji inhibitorów BRAF i MEK na inną kombinację dostępną w programie lekowym w przypadku wystąpienia działań niepożądanych terapii bądź braku oczekiwanej skuteczności leczenia.
  • Ujednolicenie zapisów programu lekowego dla wszystkich leków jednej klasy.
  • Możliwość stosowania tzw. wakacji terapeutycznych w przypadku uzyskania długotrwałej odpowiedzi na leczenie.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Rozmawiała Monika Rachtan

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.