Atopowe zapalenie skóry - patogeneza, rozpoznanie, leczenie

dr hab. n. med. Anita Hryncewicz-Gwóźdź, Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Szpitala Klinicznego nr 1 we Wrocławiu
opublikowano: 30-05-2018, 09:30

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest schorzeniem przewlekłym, w którego przebiegu powstają zapalne zmiany skórne z towarzyszącym świądem. Choroba dotyczy dzieci i osób dorosłych. Częstość jej występowania na świecie jest zróżnicowana. W północnych krajach europejskich dotyka ona 5-20 proc. populacji dziecięcej i około 10 proc. dorosłych. W ostatnich dziesięcioleciach w krajach rozwiniętych obserwuje się wzrost zachorowań na AZS w miastach.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Często u chorych na AZS lub u członków ich rodziny występują inne choroby atopowe: katar alergiczny, alergiczne zapalenie spojówek lub astma atopowa. U części chorych obserwuje się podwyższone stężenie IgE. Osoby, u których stwierdza się choroby atopowe, cechuje występowanie reakcji alergicznych na alergeny pokarmowe i powietrznopochodne, takie jak pyłki roślin, sierść zwierząt, roztocza i inne.

Chorzy na AZS również mogą rozwijać tego typu reakcje, choć obecnie uważa się, że nie są one głównym czynnikiem przyczynowym zmian skórnych, ale u pacjentów z ciężkim przebiegiem choroby są czynnikiem współwywołującym objawy.

Patogeneza AZS

Zaburzenie funkcji ochronnej skóry

Skóra pełni bardzo ważną funkcję, chroniąc organizm przed czynnikami drażniącymi, alergicznymi i infekcyjnymi. Genetycznie uwarunkowane zaburzenie budowy naskórka prowadzi do nieprawidłowości w zakresie funkcji ochronnej oraz zwiększonej przeznaskórkowej utraty wody. U chorych na AZS wykazano mutacje zlokalizowane w obrębie kompleksu 70 genów kodujących białka naskórka, co prowadzi do ich niedoboru.

Najważniejszym z białek, decydującym o funkcji ochronnej naskórka, jest filagryna kodowana przez gen FLG na chromosomie 1q21. Aminokwasy, będące produktami rozpadu filagryny, mają silne właściwości hydrofilne i stanowią główny składnik naturalnego czynnika nawilżenia skóry (natural moisturizer factor, NMF). Niedobór filagryny jest najważniejszym czynnikiem decydującym o nieprawidłowym funkcjonowaniu naskórka u chorych na AZS. W tej grupie pacjentów występują także:

  • zachwianie równowagi pomiędzy proteazami i antyproteolityczną aktywnością w naskórku (LEKTI);
  • utrata ścisłych połączeń międzykomórkowych w warstwie ziarnistej naskórka, co umożliwia przedostawanie się substancji drażniących do jego głębszych warstw;
  • zasiedlanie naskórka przez mikroorganizmy i w efekcie uwalnianie przez komórki naskórka cytokin prozapalnych.

Zaburzenie procesów immunologicznych

Wrodzona odpowiedź immunologiczna

Skóra odgrywa niezmiernie ważną rolę w obronie przed infekcjami wywołanymi przez drobnoustroje. Kluczowym elementem jest wrodzona odpowiedź immunologiczna, pobudzana w krótkim czasie po kontakcie z patogenami. Do takiej wczesnej reakcji obronnej zalicza się: ochronę mechaniczną (warstwa rogowa naskórka), peptydy antydrobnoustrojowe (antimicrobial peptides, AMP), cytokiny, komórki aktywne immunologicznie (komórki prezentujące antygen, keratynocyty, mastocyty, granulocyty) oraz naturalną florę bakteryjną skóry. U osób z AZS dochodzi do nieprawidłowości w rozwoju wczesnej odpowiedzi immunologicznej, czego wynikiem jest nasilanie się stanu zapalnego pod wpływem czynników drażniących oraz mikroorganizmów. Następuje również zmiana mikroflory na powierzchni skóry i kolonizacja przez Staphylococcus aureus.

Specyficzna odpowiedź immunologiczna

Nieprawidłowa funkcja ochronna warstwy rogowej i ziarnistej naskórka u osób z AZS umożliwia penetrację alergenów z powierzchni w głąb naskórka. U chorych z atopią, u których występuje polaryzacja rozwoju specyficznej odpowiedzi immunologicznej w kierunku Th2, dochodzi do zwiększonej produkcji cytokin przez populacje limfocytów Th2, a także Th17 i Th22. Nadprodukcja IL-4, IL-13, IL-31 i IL-22 skutkuje m.in. zaburzeniem dojrzewania korneocytów, zmniejszeniem produkcji AMP oraz sprzyja hiperplazji naskórka.

Rola limfopoetyny zrębu grasicy

Wysunięto hipotezę wskazującą na rolę limfopoetyny zrębu grasicy (thymic stromal lymphopoietin, TSLP) w rozwoju zmian skórnych w przebiegu atopowego zapalenia skóry. TSPL jest cytokiną wydzielaną przede wszystkim przez komórki epitelialne w skórze, jelitach i drogach oddechowych. Cytokina ta oddziałuje na naiwne limfocyty T i decyduje o ich przekształceniu się do Th2. U chorych na AZS z defektem bariery naskórkowej, przyczynia się do rozwoju odpowiedzi immunologicznej Th2 pod wpływem czynników drażniących, alergicznych i mikrobiologicznych, a w efekcie powstania atopowych zmian skórnych. Obserwowano występowanie AZS oraz zróżnicowany przebieg choroby w zależności od wariantów genetycznych TSLP.

Reakcje alergiczne

Zdania na temat udziału alergii IgE-zależnej w patogenezie AZS są wśród klinicystów podzielone. Jedni uważają, że reakcja na alergeny powietrznopochodne w rzadkich przypadkach może być przyczyną zaostrzeń atopowego zapalenia skóry, a alergeny pokarmowe nie odgrywają żadnej roli. Drudzy wskazują na to, że alergia jest ważnym czynnikiem zaostrzeń AZS w pewnej grupie pacjentów, a alergeny pokarmowe odgrywają kluczową rolę u małych dzieci, natomiast powietrznopochodne u dorosłych. Najczęstszymi alergenami u małych dzieci są jajka, mleko i orzechy.

Objawy kliniczne AZS

Chorobę cechuje przewlekły przebieg. Pierwsze zmiany skórne pojawiają się już w niemowlęctwie u około 60 proc., a do 5. roku życia u około 85 proc. chorych. Głównymi objawami, jakie obserwuje się w przebiegu AZS są: suchość skóry oraz silny świąd związany z nadmierną jej reaktywnością na różne czynniki, takie jak środki drażniące, infekcje, a u niektórych alergeny pokarmowe i powietrznopochodne.
Zmiany skórne są zróżnicowane, ich obraz zależy od wieku chorego i aktywności choroby, czyli fazy ostrej lub przewlekłej. Ogniska chorobowe noszą nazwę wyprysku (łac. eczema). W jego fazie ostrej obserwuje się grudki wysiękowe, czyli z pęcherzykami na szczycie. Grudki zlewają się w większe ogniska naciekowo-zapalne o powierzchni wilgotnej i sączącej. Chorzy skarżą się na ból i pieczenie towarzyszące wykwitom. Fazę przewlekłą wyprysku charakteryzuje zliszajowacenie, czyli pogrubienie, suchość skóry, wzmożone poletkowanie, zaburzenia barwnikowe (przebarwienia i niekiedy odbarwienia). Wykwitom towarzyszy nasilony świąd, a w wyniku drapania powstają przeczosy.

Zmiany chorobowe w AZS u niemowląt, nastolatków, dorosłych

U niemowląt i małych dzieci do 2. r.ż. obserwuje się ogniska rumieniowe i złuszczające z towarzyszącym świądem, zlokalizowane najczęściej na policzkach, skórze owłosionej głowy oraz na powierzchniach wyprostnych kończyn i na tułowiu. Występują zaostrzenia choroby, wówczas ogniska chorobowe mają cechy wyprysku ostrego z nasilonym stanem zapalnym skóry, sączącą powierzchnią, niekiedy pokrytą strupkami. U większości pacjentów, u których w niemowlęctwie występuje wyprysk dziecięcy, choroba ulega wyciszeniu i do okresu późnego dzieciństwa ustępuje.
U starszych dzieci i nastolatków zmiany skórne przyjmują charakter przewlekły, wykwity są mniej wysiękowe. Obserwuje się lichenifikację w charakterystycznej lokalizacji: w zgięciach łokciowych i kolanowych, na nadgarstkach, w okolicach kostek oraz na szyi.

U dorosłych zmiany chorobowe to najczęściej ogniska wyprysku przewlekłego z lichenifikacją, zlokalizowane w zgięciach stawowych. Obserwuje się także zajęcie twarzy, szyi i rąk. U części chorych w wieku dorosłym występują zmiany ograniczone do skóry rąk, o większym nasileniu w okresie zimowym.

W każdym wieku może dochodzić do zaostrzenia choroby i zajmowania innych niż typowe rejonów skóry, a nawet wystąpienia erytrodermii, czyli objęcia procesem chorobowym całej skóry. Ponadto obserwuje się zajęcie i lichenizację powiek oraz czerwieni wargowej. Czerwień wargowa jest wówczas sucha, złuszczająca się i pękająca.

Kryteria rozpoznania AZS

W przebiegu atopowego zapalenia skóry, poza typowymi ogniskami wyprysku, obserwuje się również wiele innych objawów. Choroba ma przewlekły przebieg z okresami zaostrzeń i poprawy, a więc obraz kliniczny u pacjentów może być zróżnicowany i przysparzać problemów diagnostycznych. W celu ułatwienia ustalenia rozpoznania, Hanifin i Rajka w 1980 opracowali zestaw kryteriów: 4 duże i 23 małe. Rozpoznanie AZS wymaga spełnienia co najmniej 3 kryteriów dużych i 3 małych.

Kryteria duże:

Kryteria małe:

Postępowanie terapeutyczne w AZS

Celem leczenia pacjentów z atopowym zapaleniem skóry jest zmniejszenie objawów chorobowych: świądu i stanu zapalnego skóry oraz zapobieganie nawrotom choroby. AZS jest schorzeniem przewlekłym, w związku z czym pacjenci poddani są terapii przez długi okres. Należy zatem zwracać szczególną uwagę na możliwość występowania działań niepożądanych leków aplikowanych zarówno zewnętrznie, jak i ogólnie oraz dążyć do stosowania jak najbezpieczniejszych terapii. Ze względu na wieloczynnikowe podłoże schorzenia postępowanie terapeutyczne powinno być wielokierunkowe i uwzględniać unikanie czynników nasilających chorobę, poprawiać funkcję skóry jako bariery oraz jej nawilżenie, a także obejmować leczenie farmakologiczne zmniejszające świąd i stan zapalny skóry. Dużą rolę odgrywa edukacja pacjenta dotycząca pielęgnacji skóry.

Eliminacja czynników nasilających AZS

Bardzo ważna w zapobieganiu zaostrzeniom AZS jest eliminacja czynników nasilających chorobę, takich jak: długie kąpiele bez następczego użycia balsamów nawilżających, suchość powietrza i zbyt wysoka temperatura otoczenia, stres emocjonalny, używanie mydeł i innych detergentów wysuszających i drażniących skórę.

Poglądy na temat znaczenia alergenów pokarmowych i powietrznopochodnych na wywoływanie zaostrzeń AZS są obecnie kontrowersyjne. Jednak u chorych, u których pod wpływem alergenów pokarmowych lub powietrznopochodnych następuje nasilenie zmian skórnych, należy unikać tych czynników.

U chorych na AZS częściej niż w populacji zdrowej dochodzi do powstania alergii kontaktowej. Najczęstszym alergenem jest nikiel, ale reakcje alergiczne mogą również powodować składniki kosmetyków i leków stosowanych zewnętrznie. Konserwanty, środki zapachowe, podłoża maści, a szczególnie lanolina oraz czynniki aktywne, np. antybiotyki, bywają przyczyną alergicznej nadwrażliwości kontaktowej.

Leczenie AZS i pielęgnacja skóry

Nawilżanie

W celu nawilżenia i zapobiegania utracie wody przez skórę, pacjenci z AZS powinni stosować emolienty (balsamy, kremy, maści) co najmniej 2 razy dziennie oraz zawsze bezpośrednio po kąpieli i myciu rąk.

Leczenie zewnętrzne

Kortykosteroidy

Stosowanie zewnętrznie kortykosteroidów i emolientów pozostaje najważniejszą metodą leczenia AZS. Siłę działania kortykosteroidów należy dobrać uwzględniając wiek pacjenta, lokalizację zmian i nasilenie stanu zapalnego skóry. U chorych z niewielkim nasileniem zmian i u dzieci stosuje się preparaty o słabej sile działania (grupa I wg europejskiej klasyfikacji kortykosteroidów) raz lub dwa razy dziennie. W przypadkach o ciężkim przebiegu stosuje się średnio silne i silne korykosteroidy (grupa II i III). Działania niepożądane korykosteroidów stosowanych miejscowo to zaniki i ścieńczenie skóry, trądzik różowaty, teleangiektazje, zapalenie mieszków włosowych.

Inhibitory kalcyneuryny

Kortykosteroidy mogą być zastępowane inhibitorami kalcyneuryny: pimekrolimusem i takrolimusem, szczególnie w leczeniu zmian zlokalizowanych na twarzy, w tym na powiekach, szyi i w fałdach skórnych. Inhibitory kalcyneuryny są przeznaczone do krótkotrwałych terapii i leczenia progresywnego, polegającego na zastosowaniu leku przez dwa kolejne dni w tygodniu przy codziennym stosowaniu emolientów w celu podtrzymania remisji. Aktywność terapeutyczna inhibitorów kalcyneuryny jest porównywalna z preparatami kortykosteroidami o średniej sile działania (II grupa). Leki te, co bardzo ważne, nie powodują ścieńczenia skóry. Działania niepożądane, jakie mogą wystąpić w trakcie terapii, to przejściowe pieczenie, rumień i świąd skóry.
Takrolimus i pimekrolimus zostały zarejestrowane przez FDA w 2000 i 2001 roku do leczenia atopowego zapalenia skóry u dorosłych i dzieci powyżej 2. roku życia. Przy rejestracji zwracano uwagę na możliwość związku pomiędzy leczeniem miejscowym inhibitorami kalcyneuryny a występowaniem chłoniaków i raków skóry, jednak dalsze obserwacje kliniczne nie potwierdziły takiej zależności.

Crisaborol

Obecnie prowadzone są badania nad nowymi lekami do  stosowania miejscowego w AZS. Zalicza się do nich: inhibitory fosfodiesterazy 4, inhibitory kinazy Janus oraz inhibitory receptora CRTH2 dla prostaglandyny D2. Inhibitor fosfodiesterazy 4 — crisaborol został w 2016 roku zarejestrowany w USA do leczenia atopowego zapalenia skóry (jak dotąd nie jest dostępny w Europie). Jego zastosowanie prowadzi do zmniejszenia produkcji cytokin odgrywających rolę w powstawaniu zmian wypryskowych. Stosowanie crisaborolu i inhibitorów kalcyneuryny nie jest obarczone działaniami niepożądanymi charakterystycznymi dla kortykosteroidów, takimi jak ścieńczenie skóry czy powstawanie teleangiektazji.

Pacjenci z umiarkowanym i ciężkim nasileniem AZS

Chorzy, u których leczenie miejscowe nie przynosi zadowalających efektów terapeutycznych, wymagają fototerapii z zastosowaniem naświetlań promieniami  ultrafioletowymi (UV) i leczenia lekami immunosupresyjnymi.

Fototerapia

U dorosłych stosuje się różne metody fototerapii: PUVA (psoralen plus UVA), szerokie spektrum promieniowania UVA lub UVB lub łącznie UVA i UVB, wąskie spektrum UVB 311 nm oraz UVA1. Polecane jest stosowanie naświetlań wąskim spektrum UVB 311 nm, najczęściej 3 razy w tygodniu. W trakcie fototerapii kontynuuje się leczenie miejscowe kortykosteroidami oraz używa emolientów do nawilżania skóry.

Leki immunosupresyjne stosowane ogólnie

Cyklosporyna

Cyklosporyna jest stosowana u dorosłych z AZS o przebiegu umiarkowanym i ciężkim, gdy leczenie miejscowe jest nieskuteczne i nie ma możliwości fototerapii. Cyklosporynę podaje się 3 do 5 mg/kg/dobę w dwóch dawkach podzielonych przez 6 tygodni, a następnie należy obniżyć dawkę do minimalnej skutecznej. Terapię można kontynuować przez 1 rok. Lek jest również stosowany u starszych dzieci i młodzieży z ciężkim przebiegiem choroby, u których brak jest poprawy po leczeniu miejscowym, a schorzenie w znacznym stopniu obniża jakość życia.

Działania niepożądane cykosporyny to: nefrotoksyczność, nadciśnienie, hipertrychoza, większa skłonność do występowania zakażeń. Pacjenci wymagają monitorowania poziomu kreatyniny i ciśnienia tętniczego krwi.

Dupilumab

Dupilumab jest antagonistą receptora IL-4. W USA i Europie zatwierdzono go w 2017 roku do leczenia umiarkowanego i ciężkiego atopowego zapalenia skóry. To monoklonalne przeciwciało ludzkie, które poprzez przyłączanie się do receptora IL-4 prowadzi do ograniczenia funkcji IL-4 i IL-13, czyli cytokin, które odgrywają znaczącą rolę w odpowiedzi immunologicznej typu 2, przebiegającej z udziałem limfocytów Th2. Lek wskazuje wysoką skuteczność, prowadzi do szybkiego ustępowania zmian skórnych i zmniejszenia świądu. Wyniki badań wskazują również na wysokie bezpieczeństwo terapii.

Eliminacja drobnoustrojów zasiedlających skórę

U chorych na AZS częściej dochodzi do kolonizacji skóry przez gronkowce S. aureus oraz do rozsianych zakażeń wirusem Herpes simplex. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na nadkażenie bakteryjne ognisk wyprysku (sącząca powierzchnia zmian, obecność krost, miodowożółtych strupów) zaleca się stosowanie preparatów antybakteryjnych w kremie 2 x dziennie przez 1 do 2 tygodni. W przypadku rozległych zmian skórnych z objawami nadkażenia pomocna jest antybiotykoterapia doustna z użyciem cefalosporyn lub pochodnych penicylinowych o szerokim spektrum działania.


Pacjenci z AZS i rozsianą infekcją wywołaną przez wirus H. simplex wymagają leczenia doustnego lekami przeciwwirusowymi, np. acyklowirem.

Leki przeciwhistaminowe

W atopowym zapaleniu skóry leki przeciwhistaminowe są stosowane w celu zmniejszenia świądu. Leki I generacji, takie jak hydroksyzyna, które działają również sedatywnie, mogą wykazywać większą skuteczność w porównaniu z lekami nowej generacji, szczególnie u osób z silnym świądem zaburzającym sen. Nowe leki przeciwhistaminowe, jak cetyryzyna, loratydyna, lewocetyryzyna i desloratydyna, niekiedy wymagają zwiększenia dawki w celu ograniczenia świądu.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: dr hab. n. med. Anita Hryncewicz-Gwóźdź, Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Szpitala Klinicznego nr 1 we Wrocławiu

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.