Atopowe zapalenie skóry - patogeneza, rozpoznanie, leczenie

dr hab. n. med. Anita Hryncewicz-Gwóźdź, Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Szpitala Klinicznego nr 1 we Wrocławiu
opublikowano: 30-05-2018, 09:30

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest schorzeniem przewlekłym, w którego przebiegu powstają zapalne zmiany skórne z towarzyszącym świądem. Choroba dotyczy dzieci i osób dorosłych. Częstość jej występowania na świecie jest zróżnicowana. W północnych krajach europejskich dotyka ona 5-20 proc. populacji dziecięcej i około 10 proc. dorosłych. W ostatnich dziesięcioleciach w krajach rozwiniętych obserwuje się wzrost zachorowań na AZS w miastach.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Często u chorych na AZS lub u członków ich rodziny występują inne choroby atopowe: katar alergiczny, alergiczne zapalenie spojówek lub astma atopowa. U części chorych obserwuje się podwyższone stężenie IgE. Osoby, u których stwierdza się choroby atopowe, cechuje występowanie reakcji alergicznych na alergeny pokarmowe i powietrznopochodne, takie jak pyłki roślin, sierść zwierząt, roztocza i inne.

U osób z AZS dochodzi do nieprawidłowości w rozwoju wczesnej odpowiedzi immunologicznej, czego wynikiem jest nasilanie się stanu zapalnego pod wpływem czynników drażniących oraz mikroorganizmów.
Zobacz więcej

U osób z AZS dochodzi do nieprawidłowości w rozwoju wczesnej odpowiedzi immunologicznej, czego wynikiem jest nasilanie się stanu zapalnego pod wpływem czynników drażniących oraz mikroorganizmów.

Chorzy na AZS również mogą rozwijać tego typu reakcje, choć obecnie uważa się, że nie są one głównym czynnikiem przyczynowym zmian skórnych, ale u pacjentów z ciężkim przebiegiem choroby są czynnikiem współwywołującym objawy.

Patogeneza AZS

Zaburzenie funkcji ochronnej skóry

Skóra pełni bardzo ważną funkcję, chroniąc organizm przed czynnikami drażniącymi, alergicznymi i infekcyjnymi. Genetycznie uwarunkowane zaburzenie budowy naskórka prowadzi do nieprawidłowości w zakresie funkcji ochronnej oraz zwiększonej przeznaskórkowej utraty wody. U chorych na AZS wykazano mutacje zlokalizowane w obrębie kompleksu 70 genów kodujących białka naskórka, co prowadzi do ich niedoboru.

Najważniejszym z białek, decydującym o funkcji ochronnej naskórka, jest filagryna kodowana przez gen FLG na chromosomie 1q21. Aminokwasy, będące produktami rozpadu filagryny, mają silne właściwości hydrofilne i stanowią główny składnik naturalnego czynnika nawilżenia skóry (natural moisturizer factor, NMF). Niedobór filagryny jest najważniejszym czynnikiem decydującym o nieprawidłowym funkcjonowaniu naskórka u chorych na AZS. W tej grupie pacjentów występują także:

  • zachwianie równowagi pomiędzy proteazami i antyproteolityczną aktywnością w naskórku (LEKTI);
  • utrata ścisłych połączeń międzykomórkowych w warstwie ziarnistej naskórka, co umożliwia przedostawanie się substancji drażniących do jego głębszych warstw;
  • zasiedlanie naskórka przez mikroorganizmy i w efekcie uwalnianie przez komórki naskórka cytokin prozapalnych.

Zaburzenie procesów immunologicznych

Wrodzona odpowiedź immunologiczna

Skóra odgrywa niezmiernie ważną rolę w obronie przed infekcjami wywołanymi przez drobnoustroje. Kluczowym elementem jest wrodzona odpowiedź immunologiczna, pobudzana w krótkim czasie po kontakcie z patogenami. Do takiej wczesnej reakcji obronnej zalicza się: ochronę mechaniczną (warstwa rogowa naskórka), peptydy antydrobnoustrojowe (antimicrobial peptides, AMP), cytokiny, komórki aktywne immunologicznie (komórki prezentujące antygen, keratynocyty, mastocyty, granulocyty) oraz naturalną florę bakteryjną skóry. U osób z AZS dochodzi do nieprawidłowości w rozwoju wczesnej odpowiedzi immunologicznej, czego wynikiem jest nasilanie się stanu zapalnego pod wpływem czynników drażniących oraz mikroorganizmów. Następuje również zmiana mikroflory na powierzchni skóry i kolonizacja przez Staphylococcus aureus.

Specyficzna odpowiedź immunologiczna

Nieprawidłowa funkcja ochronna warstwy rogowej i ziarnistej naskórka u osób z AZS umożliwia penetrację alergenów z powierzchni w głąb naskórka. U chorych z atopią, u których występuje polaryzacja rozwoju specyficznej odpowiedzi immunologicznej w kierunku Th2, dochodzi do zwiększonej produkcji cytokin przez populacje limfocytów Th2, a także Th17 i Th22. Nadprodukcja IL-4, IL-13, IL-31 i IL-22 skutkuje m.in. zaburzeniem dojrzewania korneocytów, zmniejszeniem produkcji AMP oraz sprzyja hiperplazji naskórka.

Rola limfopoetyny zrębu grasicy

Wysunięto hipotezę wskazującą na rolę limfopoetyny zrębu grasicy (thymic stromal lymphopoietin, TSLP) w rozwoju zmian skórnych w przebiegu atopowego zapalenia skóry. TSPL jest cytokiną wydzielaną przede wszystkim przez komórki epitelialne w skórze, jelitach i drogach oddechowych. Cytokina ta oddziałuje na naiwne limfocyty T i decyduje o ich przekształceniu się do Th2. U chorych na AZS z defektem bariery naskórkowej, przyczynia się do rozwoju odpowiedzi immunologicznej Th2 pod wpływem czynników drażniących, alergicznych i mikrobiologicznych, a w efekcie powstania atopowych zmian skórnych. Obserwowano występowanie AZS oraz zróżnicowany przebieg choroby w zależności od wariantów genetycznych TSLP.

Reakcje alergiczne

Zdania na temat udziału alergii IgE-zależnej w patogenezie AZS są wśród klinicystów podzielone. Jedni uważają, że reakcja na alergeny powietrznopochodne w rzadkich przypadkach może być przyczyną zaostrzeń atopowego zapalenia skóry, a alergeny pokarmowe nie odgrywają żadnej roli. Drudzy wskazują na to, że alergia jest ważnym czynnikiem zaostrzeń AZS w pewnej grupie pacjentów, a alergeny pokarmowe odgrywają kluczową rolę u małych dzieci, natomiast powietrznopochodne u dorosłych. Najczęstszymi alergenami u małych dzieci są jajka, mleko i orzechy.

Objawy kliniczne AZS

Chorobę cechuje przewlekły przebieg. Pierwsze zmiany skórne pojawiają się już w niemowlęctwie u około 60 proc., a do 5. roku życia u około 85 proc. chorych. Głównymi objawami, jakie obserwuje się w przebiegu AZS są: suchość skóry oraz silny świąd związany z nadmierną jej reaktywnością na różne czynniki, takie jak środki drażniące, infekcje, a u niektórych alergeny pokarmowe i powietrznopochodne.
Zmiany skórne są zróżnicowane, ich obraz zależy od wieku chorego i aktywności choroby, czyli fazy ostrej lub przewlekłej. Ogniska chorobowe noszą nazwę wyprysku (łac. eczema). W jego fazie ostrej obserwuje się grudki wysiękowe, czyli z pęcherzykami na szczycie. Grudki zlewają się w większe ogniska naciekowo-zapalne o powierzchni wilgotnej i sączącej. Chorzy skarżą się na ból i pieczenie towarzyszące wykwitom. Fazę przewlekłą wyprysku charakteryzuje zliszajowacenie, czyli pogrubienie, suchość skóry, wzmożone poletkowanie, zaburzenia barwnikowe (przebarwienia i niekiedy odbarwienia). Wykwitom towarzyszy nasilony świąd, a w wyniku drapania powstają przeczosy.

Zmiany chorobowe w AZS u niemowląt, nastolatków, dorosłych

U niemowląt i małych dzieci do 2. r.ż. obserwuje się ogniska rumieniowe i złuszczające z towarzyszącym świądem, zlokalizowane najczęściej na policzkach, skórze owłosionej głowy oraz na powierzchniach wyprostnych kończyn i na tułowiu. Występują zaostrzenia choroby, wówczas ogniska chorobowe mają cechy wyprysku ostrego z nasilonym stanem zapalnym skóry, sączącą powierzchnią, niekiedy pokrytą strupkami. U większości pacjentów, u których w niemowlęctwie występuje wyprysk dziecięcy, choroba ulega wyciszeniu i do okresu późnego dzieciństwa ustępuje.
U starszych dzieci i nastolatków zmiany skórne przyjmują charakter przewlekły, wykwity są mniej wysiękowe. Obserwuje się lichenifikację w charakterystycznej lokalizacji: w zgięciach łokciowych i kolanowych, na nadgarstkach, w okolicach kostek oraz na szyi.

U dorosłych zmiany chorobowe to najczęściej ogniska wyprysku przewlekłego z lichenifikacją, zlokalizowane w zgięciach stawowych. Obserwuje się także zajęcie twarzy, szyi i rąk. U części chorych w wieku dorosłym występują zmiany ograniczone do skóry rąk, o większym nasileniu w okresie zimowym.

W każdym wieku może dochodzić do zaostrzenia choroby i zajmowania innych niż typowe rejonów skóry, a nawet wystąpienia erytrodermii, czyli objęcia procesem chorobowym całej skóry. Ponadto obserwuje się zajęcie i lichenizację powiek oraz czerwieni wargowej. Czerwień wargowa jest wówczas sucha, złuszczająca się i pękająca.

Kryteria rozpoznania AZS

W przebiegu atopowego zapalenia skóry, poza typowymi ogniskami wyprysku, obserwuje się również wiele innych objawów. Choroba ma przewlekły przebieg z okresami zaostrzeń i poprawy, a więc obraz kliniczny u pacjentów może być zróżnicowany i przysparzać problemów diagnostycznych. W celu ułatwienia ustalenia rozpoznania, Hanifin i Rajka w 1980 opracowali zestaw kryteriów: 4 duże i 23 małe. Rozpoznanie AZS wymaga spełnienia co najmniej 3 kryteriów dużych i 3 małych.

Kryteria duże:

  1. świąd,
  2. typowe zmiany skórne (lichenifikacja w zgięciach łokciowych i kolanowych u dorosłych, zmiany wypryskowe na twarzy i wyprostnych powierzchniach kończyn u niemowląt),
  3. przewlekły i nawrotowy przebieg choroby,
  4. wywiad osobniczy lub rodzinny dotyczący występowania chorób atopowych (astma, katar atopowy, atopowe zapalenie skóry).

Kryteria małe:

  1. suchość skóry,
  2. wzmożone rogowacenie powierzchni dłoniowych rąk, rogowacenie przymieszkowe,
  3. dodatni wynik skórnego testu punktowego (nadwrażliwość typu 1),
  4. podwyższony poziom IgE w surowicy,
  5. początek w dzieciństwie,
  6. skłonność do nawrotowych zakażeń skóry (Staphylococcus aureus, Herpes simplex),
  7. skłonność do niespecyficznego stanu zapalnego skóry dłoni i stóp,
  8. zapalenie brodawek sutkowych,
  9. zapalenie czerwieni wargowej,
  10. nawrotowe zapalenie spojówek, 
  11. objaw Dennie-Morgana (dodatkowy fałd skórny poniżej dolnej powieki),
  12. stożek rogówki,
  13. zaćma,
  14. przebarwienia powiek i skóry wokół oczu,
  15. rumień lub bladość twarzy,
  16. łupież biały,
  17. pogrubienie fałdów na szyi,
  18. świąd po spoceniu,
  19. nietolerancja wełny,
  20. zaakcentowane mieszki włosowe,
  21. nietolerancja niektórych pokarmów,
  22. zaostrzenia pod wpływem pewnych czynników środowiskowych i stresu psychicznego,
  23. biały dermografizm.

Postępowanie terapeutyczne w AZS

Celem leczenia pacjentów z atopowym zapaleniem skóry jest zmniejszenie objawów chorobowych: świądu i stanu zapalnego skóry oraz zapobieganie nawrotom choroby. AZS jest schorzeniem przewlekłym, w związku z czym pacjenci poddani są terapii przez długi okres. Należy zatem zwracać szczególną uwagę na możliwość występowania działań niepożądanych leków aplikowanych zarówno zewnętrznie, jak i ogólnie oraz dążyć do stosowania jak najbezpieczniejszych terapii. Ze względu na wieloczynnikowe podłoże schorzenia postępowanie terapeutyczne powinno być wielokierunkowe i uwzględniać unikanie czynników nasilających chorobę, poprawiać funkcję skóry jako bariery oraz jej nawilżenie, a także obejmować leczenie farmakologiczne zmniejszające świąd i stan zapalny skóry. Dużą rolę odgrywa edukacja pacjenta dotycząca pielęgnacji skóry.

Eliminacja czynników nasilających AZS

Bardzo ważna w zapobieganiu zaostrzeniom AZS jest eliminacja czynników nasilających chorobę, takich jak: długie kąpiele bez następczego użycia balsamów nawilżających, suchość powietrza i zbyt wysoka temperatura otoczenia, stres emocjonalny, używanie mydeł i innych detergentów wysuszających i drażniących skórę.

Poglądy na temat znaczenia alergenów pokarmowych i powietrznopochodnych na wywoływanie zaostrzeń AZS są obecnie kontrowersyjne. Jednak u chorych, u których pod wpływem alergenów pokarmowych lub powietrznopochodnych następuje nasilenie zmian skórnych, należy unikać tych czynników.

U chorych na AZS częściej niż w populacji zdrowej dochodzi do powstania alergii kontaktowej. Najczęstszym alergenem jest nikiel, ale reakcje alergiczne mogą również powodować składniki kosmetyków i leków stosowanych zewnętrznie. Konserwanty, środki zapachowe, podłoża maści, a szczególnie lanolina oraz czynniki aktywne, np. antybiotyki, bywają przyczyną alergicznej nadwrażliwości kontaktowej.

Leczenie AZS i pielęgnacja skóry

Nawilżanie

W celu nawilżenia i zapobiegania utracie wody przez skórę, pacjenci z AZS powinni stosować emolienty (balsamy, kremy, maści) co najmniej 2 razy dziennie oraz zawsze bezpośrednio po kąpieli i myciu rąk.

Leczenie zewnętrzne

Kortykosteroidy

Stosowanie zewnętrznie kortykosteroidów i emolientów pozostaje najważniejszą metodą leczenia AZS. Siłę działania kortykosteroidów należy dobrać uwzględniając wiek pacjenta, lokalizację zmian i nasilenie stanu zapalnego skóry. U chorych z niewielkim nasileniem zmian i u dzieci stosuje się preparaty o słabej sile działania (grupa I wg europejskiej klasyfikacji kortykosteroidów) raz lub dwa razy dziennie. W przypadkach o ciężkim przebiegu stosuje się średnio silne i silne korykosteroidy (grupa II i III). Działania niepożądane korykosteroidów stosowanych miejscowo to zaniki i ścieńczenie skóry, trądzik różowaty, teleangiektazje, zapalenie mieszków włosowych.

Inhibitory kalcyneuryny

Kortykosteroidy mogą być zastępowane inhibitorami kalcyneuryny: pimekrolimusem i takrolimusem, szczególnie w leczeniu zmian zlokalizowanych na twarzy, w tym na powiekach, szyi i w fałdach skórnych. Inhibitory kalcyneuryny są przeznaczone do krótkotrwałych terapii i leczenia progresywnego, polegającego na zastosowaniu leku przez dwa kolejne dni w tygodniu przy codziennym stosowaniu emolientów w celu podtrzymania remisji. Aktywność terapeutyczna inhibitorów kalcyneuryny jest porównywalna z preparatami kortykosteroidami o średniej sile działania (II grupa). Leki te, co bardzo ważne, nie powodują ścieńczenia skóry. Działania niepożądane, jakie mogą wystąpić w trakcie terapii, to przejściowe pieczenie, rumień i świąd skóry.
Takrolimus i pimekrolimus zostały zarejestrowane przez FDA w 2000 i 2001 roku do leczenia atopowego zapalenia skóry u dorosłych i dzieci powyżej 2. roku życia. Przy rejestracji zwracano uwagę na możliwość związku pomiędzy leczeniem miejscowym inhibitorami kalcyneuryny a występowaniem chłoniaków i raków skóry, jednak dalsze obserwacje kliniczne nie potwierdziły takiej zależności.

Crisaborol

Obecnie prowadzone są badania nad nowymi lekami do  stosowania miejscowego w AZS. Zalicza się do nich: inhibitory fosfodiesterazy 4, inhibitory kinazy Janus oraz inhibitory receptora CRTH2 dla prostaglandyny D2. Inhibitor fosfodiesterazy 4 — crisaborol został w 2016 roku zarejestrowany w USA do leczenia atopowego zapalenia skóry (jak dotąd nie jest dostępny w Europie). Jego zastosowanie prowadzi do zmniejszenia produkcji cytokin odgrywających rolę w powstawaniu zmian wypryskowych. Stosowanie crisaborolu i inhibitorów kalcyneuryny nie jest obarczone działaniami niepożądanymi charakterystycznymi dla kortykosteroidów, takimi jak ścieńczenie skóry czy powstawanie teleangiektazji.

Pacjenci z umiarkowanym i ciężkim nasileniem AZS

Chorzy, u których leczenie miejscowe nie przynosi zadowalających efektów terapeutycznych, wymagają fototerapii z zastosowaniem naświetlań promieniami  ultrafioletowymi (UV) i leczenia lekami immunosupresyjnymi.

Fototerapia

U dorosłych stosuje się różne metody fototerapii: PUVA (psoralen plus UVA), szerokie spektrum promieniowania UVA lub UVB lub łącznie UVA i UVB, wąskie spektrum UVB 311 nm oraz UVA1. Polecane jest stosowanie naświetlań wąskim spektrum UVB 311 nm, najczęściej 3 razy w tygodniu. W trakcie fototerapii kontynuuje się leczenie miejscowe kortykosteroidami oraz używa emolientów do nawilżania skóry.

Leki immunosupresyjne stosowane ogólnie

Cyklosporyna

Cyklosporyna jest stosowana u dorosłych z AZS o przebiegu umiarkowanym i ciężkim, gdy leczenie miejscowe jest nieskuteczne i nie ma możliwości fototerapii. Cyklosporynę podaje się 3 do 5 mg/kg/dobę w dwóch dawkach podzielonych przez 6 tygodni, a następnie należy obniżyć dawkę do minimalnej skutecznej. Terapię można kontynuować przez 1 rok. Lek jest również stosowany u starszych dzieci i młodzieży z ciężkim przebiegiem choroby, u których brak jest poprawy po leczeniu miejscowym, a schorzenie w znacznym stopniu obniża jakość życia.

Działania niepożądane cykosporyny to: nefrotoksyczność, nadciśnienie, hipertrychoza, większa skłonność do występowania zakażeń. Pacjenci wymagają monitorowania poziomu kreatyniny i ciśnienia tętniczego krwi.

Dupilumab

Dupilumab jest antagonistą receptora IL-4. W USA i Europie zatwierdzono go w 2017 roku do leczenia umiarkowanego i ciężkiego atopowego zapalenia skóry. To monoklonalne przeciwciało ludzkie, które poprzez przyłączanie się do receptora IL-4 prowadzi do ograniczenia funkcji IL-4 i IL-13, czyli cytokin, które odgrywają znaczącą rolę w odpowiedzi immunologicznej typu 2, przebiegającej z udziałem limfocytów Th2. Lek wskazuje wysoką skuteczność, prowadzi do szybkiego ustępowania zmian skórnych i zmniejszenia świądu. Wyniki badań wskazują również na wysokie bezpieczeństwo terapii.

Eliminacja drobnoustrojów zasiedlających skórę

U chorych na AZS częściej dochodzi do kolonizacji skóry przez gronkowce S. aureus oraz do rozsianych zakażeń wirusem Herpes simplex. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na nadkażenie bakteryjne ognisk wyprysku (sącząca powierzchnia zmian, obecność krost, miodowożółtych strupów) zaleca się stosowanie preparatów antybakteryjnych w kremie 2 x dziennie przez 1 do 2 tygodni. W przypadku rozległych zmian skórnych z objawami nadkażenia pomocna jest antybiotykoterapia doustna z użyciem cefalosporyn lub pochodnych penicylinowych o szerokim spektrum działania.


Pacjenci z AZS i rozsianą infekcją wywołaną przez wirus H. simplex wymagają leczenia doustnego lekami przeciwwirusowymi, np. acyklowirem.

Leki przeciwhistaminowe

W atopowym zapaleniu skóry leki przeciwhistaminowe są stosowane w celu zmniejszenia świądu. Leki I generacji, takie jak hydroksyzyna, które działają również sedatywnie, mogą wykazywać większą skuteczność w porównaniu z lekami nowej generacji, szczególnie u osób z silnym świądem zaburzającym sen. Nowe leki przeciwhistaminowe, jak cetyryzyna, loratydyna, lewocetyryzyna i desloratydyna, niekiedy wymagają zwiększenia dawki w celu ograniczenia świądu.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: dr hab. n. med. Anita Hryncewicz-Gwóźdź, Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Szpitala Klinicznego nr 1 we Wrocławiu

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.