Astma – różne oblicza choroby i terapii

Waldemar Nowak
opublikowano: 04-07-2018, 18:27

Chorzy na ciężką astmę oskrzelową piętnastokrotnie częściej wymagają doraźnej pomocy i są dwadzieścia razy częściej hospitalizowani niż pacjenci z lżejszą postacią tej choroby. Jedną z przyczyn tego jest częsty brak efektów standardowej terapii, wskutek czego dochodzi do zaostrzeń astmy.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

O trudnościach terapeutycznych, jakie sprawia astma, dyskutowano podczas VII Bydgoskiego Spotkania Alergologicznego – Sympozjum Alergii na Pokarmy 2018, które odbyło się 23-24 lutego.

ZAHAMOWANIE remodelingu w obrębie oskrzeli i spadku FEV1 w astmie wymaga zastosowania preparatu anty-IgE na bardzo wczesnym etapie choroby, czyli najpóźniej w 6. roku życia
Zobacz więcej

ZAHAMOWANIE remodelingu w obrębie oskrzeli i spadku FEV1 w astmie wymaga zastosowania preparatu anty-IgE na bardzo wczesnym etapie choroby, czyli najpóźniej w 6. roku życia Fot. iStock

Problemem chorych na astmę może być nie tylko brak oczekiwanej poprawy, ale też uboczne skutki leczenia. „Często niestety musimy leczyć powikłania, będące rezultatem klasycznej terapii przeciwastmatycznej, jak otyłość, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze czy choćby zmiany łojotokowe” – zauważył alergolog dr n. med. Jacek Gocki z Katedry i Kliniki Alergologii, Immunologii Klinicznej i Chorób Wewnętrznych UMK w Toruniu, Szpital Uniwersytecki nr 2 w Bydgoszczy.

Wiele czynników zapalnych astmy oskrzelowej

Astma oskrzelowa to choroba o wielu obliczach. Znane są fenotypy astmy oparte na cechach klinicznych, patofizjologicznych czy też wrodzonych. Istnieją jednak również molekularne fenotypy tej choroby, związane z cechami patobiologicznymi, z markerami związanymi z odpowiedzią TH1, TH2, z uwalnianiem odpowiednich cytokin. W efekcie można wyróżnić poszczególne endotypy astmy oskrzelowej, różniące się nasileniem jej objawów i częstością występowania zaostrzeń.

„Jest indukowana wysiłkiem astma oskrzelowa ze skurczem oskrzeli o w miarę łagodnym przebiegu i astma o średniej ciężkości, ale o wczesnym początku – wyliczał dr Gocki. – Można też wymienić astmę, która późno się pojawia, ale jej przebieg jest dość trudny, oraz późno pojawiającą się astmę o ciężkim przebiegu”.
W patogenezie astmy oskrzelowej biorą udział liczne komórki związane z reakcją zapalną. Wydaje się, że kluczową rolę wśród nich odgrywają limfocyty TH2, pełniące funkcję głównego regulatora, zarządzającego procesem zapalnym w obrębie błony śluzowej układu oddechowego. Niemniej bardzo istotne są także eozynofile jako główne komórki efektorowe w astmie oskrzelowej oraz mastocyty, odpowiedzialne za reakcje alergiczne związane z przeciwciałami klasy IgE.

Badania ostatnich lat ujawniły, że oprócz licznych komórek zapalnych, które pojawiają się w związku z zapaleniem alergicznym w przebiegu astmy oskrzelowej, występuje także wiele biomarkerów zapalenia, pochodzących nie tylko z granulocytów i limfocytów, ale także uwalnianych przez nabłonek oskrzeli. To między innymi od nich zależy odpowiedź pacjenta na leczenie.

Multipotencja eozynofili

Skąd więc biorą się niepowodzenia standardowej terapii astmy oskrzelowej? Jak zauważył dr Gocki, odpowiedź na leczenie glikokortykosteroidami jest w dużej mierze uzależniona od wielkości nacieku eozynofili w obrębie błony śluzowej układu oddechowego. Eozynofile są multipotencjalnymi leukocytami, włączonymi w liczne procesy zapalne, powodowane przez bakterie, wirusy czy pasożyty. Uszkadzają one tkanki, mając znaczenie w procesach nowotworowych, ale także w przebiegu alergii. W odpowiedzi na różne bodźce stymulujące migrują do tkanek, powodując modulację odpowiedzi immunologicznych z uwalnianiem cytokin prozapalnych, PAF, leukotrienów, mitochondrialnego DNA. Ponadto wpływają na adhezję licznych komórek zapalnych, ich napływ do naczyń oraz zwiększoną przepuszczalność tych naczyń.

Eozynofile, przez wydzielanie cytokin oraz przez limfocyty TH, inicjują system odporności nabytej, ale są także głównymi komórkami efektorowymi, niszczącymi tkanki poprzez zaburzanie ich funkcji i uwalnianie cytotoksycznych białek. W astmie oskrzelowej kluczowe znaczenie ma silnie cytotoksyczne białko MBP, które uszkadza komórki oskrzeli. Duże ilości tego białka znajdowano w oskrzelach pacjentów zmarłych z powodu ciężkiej, niekontrolowanej astmy oskrzelowej ze znaczną obturacją.

Glikokortykosteroidy to niejedyne leki, po których nie zawsze uzyskuje się odpowiedź na leczenie. Również badania z użyciem antyinterleukiny 5 w leczeniu astmy wykazały efekty tylko u niektórych pacjentów. Wprawdzie zastosowanie takiej terapii spowodowało znaczny spadek liczby eozynofili, ale parametry spirometryczne, a także objawy obserwowane u pacjentów, niewiele się poprawiły.

Zdaniem dr. Jacka Gockiego, efekty leczenia zależne są przede wszystkim od fenotypu astmy oskrzelowej. Okazało się, że eozynofilia jest nasilona przede wszystkim w fenotypie B, szczególnie z ciężkimi zaostrzeniami, a także w fenotypie C. U tych pacjentów terapia antyinterleukiną 5 przynosi największe korzyści. Jednak podczas ciężkich zaostrzeń astmy oskrzelowej bardzo często dochodzi do zablokowania oskrzelików dystalnych śluzem i zaczopowania ich przez obumarłe komórki nabłonkowe, ale także przez eozynofile. Przyczynia się do tego działanie cytotoksycznego białka, które uszkadza nabłonek. Z tego powodu odpowiedź na bronchodilatatory okazuje się wówczas o wiele słabsza. „To tłumaczy, dlaczego u pacjentów z niekontrolowaną astmą oskrzelową o ciężkim przebiegu, skuteczność tych leków jest często znacznie mniejsza” – stwierdził dr Gocki.

Bardzo istotną kwestię stanowi również wzajemny wpływ mastocytów i eozynofili, między którymi istnieje wiele zależności, co nie jest bez znaczenia dla efektów leczenia. Mastocyty wydłużają przeżycie eozynofili, powodują przewlekłość późnej fazy reakcji alergicznej, a także nasilają remodeling w obrębie oskrzeli. Z kolei eozynofile wspomagają uwalnianie mediatorów, a także białka MBP z mastocytów.

Jak wobec tego należy prowadzić terapię chorych na astmę? „Mamy wybór: czy zablokować przeciwciała klasy IgE, prowokatora reakcji alergicznej, które oddziałują także na liczne komórki zapalne, a ich eliminacja spowoduje wyhamowanie reakcji alergicznej, czy też może zablokować eozynofile, główną komórkę efektorową reakcji zapalnych w oskrzelach – mówi dr Jacek Gocki. – Czy jednak takie postępowanie będzie wystarczające do wyhamowania reakcji, gdy inne komórki zapalne nadal są stymulowane i w dalszym ciągu uwalniają cytokiny prozapalne?”.

Remodeling w astmie jest nieodwracalny

Prof. dr hab. n. med. Piotr Kuna, kierownik Kliniki Chorób Wewnętrznych, Astmy i Alergii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, przytoczył badania, z których wynika, że to właśnie astma stanowi główny czynnik rozwoju przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Gdy trwa ona długo, prowadzi do nieodwracalnych zmian obturacyjnych i nieustannej, nieuleczalnej duszności. Można je powstrzymać, podając glikokortykosteroidy natychmiast po rozpoznaniu astmy. Jednak podanie ich w późniejszym etapie choroby nie przywróci utraconych czynności układu oddechowego.

„Najgorsze, że proces ten zaczyna się we wczesnym dzieciństwie, często powodując niedorozwój albo upośledzenie rozwoju czynności płuc. Nikt na to nie zwraca uwagi i dopiero gdy kończy się wiek wzrastania, nagle stwierdzamy, że FEV1 wynosi 60 proc. należnej wartości i żaden lek na to nie pomoże, bo to już się dokonało – zauważył prof. Piotr Kuna. – Proces remodelingu w astmie jest nieodwracalny, nie ma na to żadnego leku. Możemy jedynie zablokować go poprzez zmniejszenie nasilenia zapalenia”.

Co gorsza, u wielu osób z utrwaloną, nieodwracalną obturacją wcześnie rozwijają się choroby układu sercowo-naczyniowego, np. nadciśnienie tętnicze czy choroba niedokrwienna serca. Udowodniono, że im gorsza czynność płuc, tym większa chorobowość ze strony układu krążenia.

Co oprócz glikokortykosteroidów w leczeniu astmy?

Czy inne leki, prócz wcześnie podanych glikokortykosteroidów, również mogą hamować remodeling układu oddechowego? „Często włóknienie podnabłonkowe w drogach oddechowych koreluje nie tylko z liczbą eozynofili, ale również z IgE. Gdy występuje wysoka eozynofilia i leczymy ją, remodeling często ustępuje. Jednak przy wysokim IgE tak się nie dzieje” – stwierdził prof. Kuna.

Dlatego zainteresowano się, w jaki sposób preparat anty-IgE wpływa na rozkurcz oskrzeli i na zmniejszenie remodelingu. Okazuje się, że przebieg astmy można modyfikować dzięki stosowaniu terapii anty-IgE. Prof. Kuna przytoczył wyniki japońskiego badania, wykazujące, że u pacjentów dobrze odpowiadających na omalizumab jego dodanie do terapii astmy spowodowało znamienny statystycznie wpływ na proces remodelingu i pogrubianie ściany dróg oddechowych u chorych. U tych pacjentów stwierdzono zahamowanie, a nawet zmniejszanie się tych procesów.

Efekty blokowania przeciwciał IgE

Omalizumab wpływa na różne mechanizmy astmy oskrzelowej, działając zarówno na nabłonek, jak i na mięśnie gładkie, a także na eozynofilię. Lek, zaprojektowany jako preparat anty-IgE, ma rzeczywiście bardzo istotny wpływ na zmniejszenie się eozynofilii u chorych na astmę. U ponad 2200 pacjentów zbadano liczbę eozynofili w plwocinie, w biopsji i w błonie śluzowej, wykazując znaczny ich spadek. Ten efekt potwierdzają także inne badania z różnych ośrodków, dowodzące trwałej redukcji liczby eozynofili w tkance błon śluzowych oskrzeli, jak również redukcji nacieku eozynofilowego w oskrzelach pacjentów z astmą.

O innych korzystnych działaniach tego leku mówił dr Jacek Gocki: „Stosując omalizumab, bardzo dobrze poznaliśmy skutki blokowania przeciwciała klasy IgE. Wiemy, że nie tylko wychwytuje wolne przeciwciała, które pojawiają się u naszych pacjentów, ale także powoduje dysocjację związanych przeciwciał klasy IgE. Tym samym wpływa także na mastocyty, doprowadzając do zmniejszenia ich odpowiedzi na pojawiające się reakcje alergiczne”.

Kolejne działanie tego leku to wpływ na skrócenie apoptozy eozynofili, które mają bardzo ważne znaczenie jako komórki zapalne w przebiegu niekontrolowanej astmy o ciężkim przebiegu. Być może dzieje się tak poprzez wpływ na szereg cytokin, które są dla eozynofili czynnikami wzrostowymi. „Blokowanie IgE powoduje efekty kliniczne, które możemy określić jako hamowanie wczesnej natychmiastowej odpowiedzi na inhalowane alergeny, ale także jako opóźnianie wczesnej i późnej reakcji astmatycznej, jak również zmniejszanie tkankowej eozynofilii oraz liczby komórek z receptorem FcεRI” – kontynuował dr Gocki.

Co bardzo istotne, preparaty anty-IgE redukują także częstość zaostrzeń choroby i zużycie przez pacjentów glikokokortykosteroidów. A przede wszystkim znacznie poprawiają jakość życia chorego. Nie wszyscy jednak odpowiadają na leczenie omalizumabem. Pacjenci, którym nie przynosi on korzyści, są wykluczani z programu lekowego.

Preparaty anty-IgE powinny być zastosowane na bardzo wczesnym etapie astmy oskrzelowej

Problemem pozostaje moment podania tego leku. „W Polsce, zgodnie z programem lekowym, omalizumab jest stosowany od 12. roku życia – zauważył prof. Piotr Kuna. – Tymczasem wydaje się, że zahamowanie zarówno remodelingu, jak i spadku FEV1 w astmie wymaga zastosowania tego leku na bardzo wczesnym etapie choroby, czyli najpóźniej w 6. roku życia, a być może jeszcze wcześniej. Nie mamy jednak wystarczających biomarkerów, by móc stosować to leczenie u młodszych dzieci. Niemniej wydaje się, że gdy zastosujemy ten preparat bardzo wcześnie, będziemy mieli możliwość przerwania czegoś, co nazywamy błędnym kołem astmy”.

Nie dowiemy się, czy tak faktycznie będzie, dopóki nie będzie można tego leku zastosować, gdy choroba się zaczyna rozwijać. Zdaniem prof. Kuny, ten problem dotyczy nie tylko omalizumabu, ale również dupilumabu, preparatu przeciwko interleukinie 4 i 13 oraz tezepelumabu, preparatu przeciwko cytokinie TSLP. Wszystkie te leki mają podobny potencjał, pod warunkiem że będą zastosowane w odpowiednim momencie.

„Wiemy jedno: poprzez wczesne leczenie chorych na astmę sterydami tylko i wyłącznie powstrzymujemy rozwój choroby, ale jej nie leczymy” – podsumował prof. Piotr Kuna.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Waldemar Nowak

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.