Apiksaban — szczególne miejsce wśród NOAC

Katarzyna Matusewicz. Konsultacja merytoryczna: prof. dr hab. n. med. Beata Wożakowska-Kapłon
opublikowano: 20-05-2019, 15:20

Przez ponad pół wieku w prewencji udaru mózgu i powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych z migotaniem przedsionków (atrial fibrillation, AF) stosowano jedynie pochodne kumaryny. Chodzi o antagonistów witaminy K (VKA): warfarynę, częściej zapisywaną w krajach zachodnich, oraz acenokumarol — przez długi czas jedyną pochodną kumaryny dostępną w Polsce.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Stosowanie antagonistów witaminy K wiązało się z wieloma ograniczeniami i niedogodnościami, takimi jak: wąskie okno terapeutyczne, konieczność systematycznego monitorowania parametrów hemostazy we krwi oraz liczne interakcje lekowe. Trwały więc intensywne poszukiwania innych leków przeciwkrzepliwych, pozbawionych wad pochodnych kumaryny.

Prof. dr hab. n. med. Beata Wożakowska-Kapłon
Wyświetl galerię [1/3]

Prof. dr hab. n. med. Beata Wożakowska-Kapłon

Niespełna 10 lat temu rozpoczęły się rejestracje nowych leków — doustnych antykoagulantów niebędących antagonistami witaminy K (novel oral anticoagulants lub non-VKA oral anticoagulants, NOAC). Leki z tej grupy są obecnie zalecane zamiast antagonistów witaminy K w prewencji udaru u pacjentów z migotaniem przedsionków jako bezpieczniejsze, co najmniej tak samo skuteczne i wygodniejsze w stosowaniu.

Pierwszy doustny lek przeciwzakrzepowy z grupy NOAC — dabigatran — został zarejestrowany w 2010 roku w Stanach Zjednoczonych. W 2011 roku zarejestrowano rywaroksaban, w 2013 roku — apiksaban, a w 2015 roku — edoksaban (do tej pory niedostępny w Polsce). Dabigatran jest inhibitorem czynnika IIa, a ksabany (apiksaban, edoksaban, rywaroksaban) są inhibitorami czynnika Xa.

Dla kogo wskazana warfaryna, dla kogo NOAC

Pojawienie się leków z grupy NOAC nie wykluczyło całkowicie ze stosowania warfaryny. „Na antagonistę witaminy K (vitamin K antagonists, VKA) należy zdecydować się zawsze wtedy, gdy chory ma implantowaną mechaniczną zastawkę serca lub rozpoznana jest umiarkowana czy ciężka stenoza mitralna” — mówi prof. dr hab. n. med. Beata Wożakowska-Kapłon, kierownik I Kliniki Kardiologii i Elektroterapii Świętokrzyskiego Centrum Kardiologii  w Kielcach.

Poszerza się natomiast grupa pacjentów, u których wskazane lub możliwe jest zastosowanie leków z grupy NOAC. „Są to chorzy z niezastawkowym migotaniem przedsionków (klasa zaleceń IA), ze stenozą aortalną, łagodną stenozą mitralną, kardiomiopatią przerostową, z zastawką biologiczną (po 3 miesiącach od wszczepienia), po zabiegu TAVI czy naprawie zastawki mitralnej” — wymienia kardiolog. NOAC powinny zawsze być lekiem pierwszego wyboru u pacjentów z rozpoznanym migotaniem przedsionków zagrożonym wystąpieniem udaru mózgu.

„Ogólnie NOAC zwykle zaleca się zamiast VKA, ponieważ jako cała grupa leków są i skuteczniejsze i bezpieczniejsze. Natomiast stosowanie leków grupy NOAC u osób otyłych (BMI powyżej 40 kg/m.kw.) wymaga oceny stężenia leku w trakcie terapii. Dotyczy to zwłaszcza chorych w ostrym okresie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej” — dodaje ekspertka.

Kryteria wyboru leku

Wybierając preparat, trzeba uwzględnić przede wszystkim jego skuteczność i bezpieczeństwo, również w sytuacjach szczególnych, wygodę stosowania oraz działania plejotropowe. Opinię o leku należy opierać na wynikach badań randomizowanych, metaanaliz, rejestrach z praktyki klinicznej (Real World Data, RWD), badaniach head-to-head, charakterystyce produktu leczniczego, a także indywidualnym doświadczeniu i praktyce.

„Apiksaban, dabigatran, edoksaban i rywaroksaban poddane były ocenie w badaniach randomizowanych, w których komparatorem dla nich była warfaryna. Wszystkie badania: RE-LY z dabigatranem, ROCKETAT z rywaroksabanem, ARISTOTLE z apikasabanem, ENGAGE-AF z edoksabanem były prowadzone na dużych grupach pacjentów: od 14 tys. do 21 tys. Poza tym apiksaban — jako jedyny NOAC — był porównywany z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów z migotaniem przedsionków” — przypomina profesor. Oceniane w tych badaniach punkty końcowe były zawsze bardzo podobne. W badaniu skuteczności leku pierwszo- i drugorzędowe punkty końcowe dotyczyły udaru mózgu i zatorowości systemowej, a także zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawału mięśnia sercowego.

Główny punkt końcowy przy ocenie bezpieczeństwa terapii to przede wszystkim krwawienia istotne klinicznie.

Badanie ARISTOTLE: apiksaban vs warfaryna

Celem badania ARISTOTLE (Apixaban for Reductionin Str oke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu vs warfaryna w prewencji udaru mózgu i/lub zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka wystąpienia udaru.

„Apiksaban wykazał istotnie statystyczną wyższą skuteczność w profilaktyce udaru mózgu i zatorowości systemowej w porównaniu z warfaryną. Co więcej, okazał się też w dużym stopniu bezpieczniejszy, ponieważ o 31 proc. zmniejszył ryzyko wystąpienia dużego krwawienia. Jest to ogromna różnica” — mówi prof. Wożakowska-Kapłon.

Duże badania potwierdzają, że wszystkie leki z grupy NOAC niosą mniejsze ryzyko krwawień wewnątrzczaszkowych i udaru krwotocznego w porównaniu z warfaryną. „Najskuteczniejsze leki z grupy NOAC w redukcji udaru i zatorowości systemowej to: dabigatran 150 mg 2 razy na dobę i apiksaban 5 mg 2 razy na dobę. Natomiast najbezpieczniejsze w kontekście dużych krwawień to: apiksaban 5 mg 2 razy na dobę, dabigatran 110 mg 2 razy na dobę, a także niedostępny na polskim rynku edoksaban 30 mg/60 mg raz dziennie” — przedstawia wyniki badań prof. Wożakowska-Kapłon.

Zastrzega jednak, że przewaga NOAC nad warfaryną odnośnie do mniejszej liczby incydentów krwawień nie dotyczy krwawień do przewodu pokarmowego, które wystąpiły przy stosowaniu dabigatranu 150 mg 2 razy na dobę i rywaroksabanu 20 mg raz dziennie. „Preparaty te okazały się w tym przypadku gorsze od warfaryny. U chorych z dużym ryzykiem krwawienia do przewodu pokarmowego optymalnym wyborem pozostaje apiksaban. On również jako jedyny wykazał redukcję śmiertelności całkowitej w przeprowadzonym badaniu ARISTOTLE” — podsumowuje ekspertka.

Badanie AVERROES: apiksaban vs ASA

W badaniu AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes) porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu i kwasu acetylosalicylowego u pacjentów z migotaniem przedsionków, obarczonych zwiększonym ryzykiem udaru mózgu i innych powikłań zakrzepowo-zatorowych, u których terapia antagonistami witaminy K była przeciwwskazana.

„Badanie bardzo szybko i jednoznacznie wykazało większą skuteczność apiksabanu w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym w redukcji ryzyka udaru mózgu oraz zatorowości systemowej. Z tego powodu badanie przerwano przed czasem. Poza tym nie stwierdzono różnic między tymi dwoma preparatami w zakresie ryzyka wystąpienia dużego krwawienia” — zaznacza specjalistka.

Metaanaliza badań z randomizacją według Christiana Ruffa porównuje skuteczność i bezpieczeństwo leków z grupy NOAC z warfaryną u pacjentów z migotaniem przedsionków. Analizowana populacja chorych obejmuje aż 71 tys. osób. Wnioski płynące z tej metaanalizy są bardzo podobne do przytoczonych wyżej: najskuteczniejsze w zapobieganiu udarom mózgu są apiksaban i dabigatran, a najbezpieczniejsze — apiksaban i edoksaban.

Jaka optymalna terapia dla pacjentów z ESUS?

Esus to celtyckie bóstwo, którego rola w panteonie bogów wciąż nie została wyjaśniona. To również akronim od: embolic stroke of undetermined source, oznaczający udary kryptogenne o niewyjaśnionym pochodzeniu. Często mają one charakter nawracający. Jakie leki są skuteczne w ich prewencji?

„Z badania NAVIGATE-ESUS wynika, że w prewencji takich udarów rywaroksaban wywołuje znacząco więcej krwawień niż kwas acetylosalicylowy. Z tego powodu badanie to zostało przerwane — stwierdza prof. Wożakowska-Kapłon. — W badaniu RESPECT-ESUS porównywano dabigatran z ASA. Wyniki dotyczące krwawień okazały się porównywalne w przypadku obu preparatów, co uznaje się za duży sukces tego leku z grupy NOAC. Niestety, dabigatran, mimo względnego bezpieczeństwa, nie wykazywał znaczącej skuteczności w ESUS. Obecnie trwają badania ARCADIA i ATTICUS z apiksabanem w tej populacji chorych”.

Porównanie antykoagulantów w praktyce klinicznej

Liczne rejestry RWD potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo obu dawek apiksabanu. Wyniki najnowszego i największego rejestru badań klinicznych ARISTOPHANES (Anticoagulants for Reduction in Stroke: Observational Pooled Analysis on Health Outcomes and Experience of Patients), obejmującego ponad 280 tysięcy amerykańskich pacjentów, zostały ogłoszone podczas ubiegłorocznego American Congress of Cardiology w Orlando, a następnie opublikowane w czasopiśmie „Stroke” o wysokim indeksie cytowań (listopad 2018).

Analiza objęła kilka baz danych ubezpieczycieli amerykańskich na przestrzeni lat 2012-2015 i koncentrowała się na porównaniu punktów końcowych (udar mózgu, zatorowość systemowa, istotne krwawienia i wynik kliniczny netto) między badanymi doustnymi antykoagulantami.

„Pacjenci, którzy zostali uwzględnieni w analizie, otrzymywali przynajmniej przez rok: apiksaban, dabigatran, rywaroksaban lub warfarynę. Chorzy zostali dobrani w grupach nie tylko względem wieku i płci, ale też chorób towarzyszących. Okazało się, że apiksaban jest skuteczniejszy i bezpieczniejszy od warfaryny w każdej sytuacji: zarówno w odniesieniu do zatorowości systemowej, udaru krwotocznego i niedokrwiennego mózgu, jak i ryzyka krwawień” — wskazała prof. Wożakowska-Kapłon.

Złożone sytuacje kliniczne

Lek dobierany jest zawsze do określonej sytuacji klinicznej chorego. Do najczęstszych i najbardziej złożonych pod względem terapeutycznym należą takie sytuacje, jak: kardiowersja, niewydolność nerek i wątroby, ostry zespół wieńcowy, choroba nowotworowa, konieczność odwrócenia działania leków z grupy NOAC, podeszły wiek, nieprzestrzeganie compliance i adherence, a także działanie plejotropowe.

„Badania potwierdziły, że można wykonać kardiowersję u pacjentów przyjmujących apiksaban. Ten lek jest również bezpieczny w populacji chorych z niewydolnością nerek. Trwają badania nad jego zastosowaniem u chorych dializowanych — zwraca uwagę prof. Wożakowska-Kapłon. — U chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi i koniecznością leczenia przeciwkrzepliwego badano zastosowanie dabigatranu (REDUALPCI) oraz rywaroksabanu (PIONEER). W najbliższym czasie ogłoszone zostaną wyniki badania AUGUSTUS, które z pewnością przyniosą nowe fakty na temat tego, jak długo można stosować podwójną lub potrójną terapię przeciwzakrzepową i przeciwpłytkową, czyli połączenie apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym i inhibitorami receptorów P2Y12”. (Ogłoszone wyniki badania AUGUSTUS [marzec 2019] wykazały bezpieczeństwo i skuteczność zastosowania apiksabanu w połączeniu z lekami przeciwpłytkowymi w ostrych zespołach wieńcowych — przyp. red.).

Ekspertka podkreśla, że przeciwwskazaniem do zastosowania leków z grupy NOAC jest niewydolność wątroby, która wpływa na produkcję białek odpowiedzialnych za krzepliwość krwi. Stopień przerwania terapii antykoagulacyjnej u chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) jest najniższy u pacjentów stosujących apiksaban. Poza tym wszystkie ksabany wykazują potencjalny efekt plejotropowy, hamując receptory trombinowe PAR1 i PAR2 na płytkach krwi i w naczyniach krwionośnych poprzez anatagonizowanie czynnika Xa.

W sytuacji wystąpienia krwawienia u osób przyjmujących NOAC istnieje konieczność odwrócenia jego działania. Pierwszym lekiem z grupy NOAC, dla którego zarejestrowano antidotum (przeciwciało monoklonalne — idarucizumab) był dabigatran. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) 3 maja 2018 roku zatwierdziła antidotum dla ksabanów — andeksanet alfa. Jest on wskazany w zagrażających życiu lub niemożliwych do opanowania krwawieniach podczas stosowania apiksabanu lub rywaroksabanu. W najbliższym czasie preparat ten będzie zarejestrowany w Unii Europejskiej.

Leczenie I i II linii w określonych grupach chorych

Chociaż autorzy wytycznych dotyczącym terapii przeciwkrzepliwej u pacjentów z migotaniem przedsionków nie umieścili wskazań ułatwiających wybór określonego preparatu NOAC w zależności od sytuacji klinicznej, to jednak ukazało się kilka ważnych dokumentów pozycjonujących te leki.

U osób w podeszłym wieku należy modyfikować dawki leków z grupy NOAC. „U pacjentów powyżej 75. roku życia lekiem pierwszego wyboru jest apiksaban w pełnej dawce 2 razy 5 mg na dobę. W przypadku chorych powyżej 80. roku życia z masą ciała poniżej 60 kg i/lub wartością kreatyniny w surowicy powyżej 1,5 mg/dl (133 μmol/l) dawkę leku należy zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy dziennie. Lekiem drugiego wyboru u chorych w podeszłym wieku są: dabigatran 110 mg dwa razy dziennie, rywaroksaban 20 mg raz dziennie lub edoksaban 60 mg raz dziennie” — informuje ekspertka.

„U pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia do przewodu pokarmowego lekiem pierwszego wyboru jest apiksaban 2 razy 5 mg na dobę lub dabigatran 2 razy 110 mg na dobę. U chorych z migotaniem przedsionków i niewydolnością nerek preferowany jest apiksaban 2 razy 5 mg na dobę lub w zmniejszonej dawce do 2,5 mg, jeżeli mają powyżej 80 lat, niską masę ciała i/lub stężenie kreatyniny powyżej 1,5 mg/dl. Lekiem pierwszego wyboru jest w tym przypadku też rywaroksaban w zmniejszonej dawce 15 mg lub edoksaban 30 mg raz dziennie (w zależności od klirensu)” — wymienia kardiolog.

Jak zaznacza profesor, leki z grupy NOAC nie powinny być stosowane u pacjentów, którzy świadomie nie przyjmują leków, zapominają o nich lub przyjmują je nieregularnie. „W takiej sytuacji lepszym wyborem pozostają leki z grupy VKA, charakteryzujące się dłuższym czasem działania. Natomiast gdy nieprzestrzeganie terapii bywa niezamierzone, należy podjąć próbę zastosowania tzw. pill-boxów lub zaangażować w leczenie pacjenta członka rodziny czy opiekuna. Wtedy leki z grupy NOAC mogą być stosowane, a nawet są zalecane ze względu na ich stałe dawki i prostszy schemat przyjmowania. Wybór leku z grupy NOAC nie powinien opierać się na dawkowaniu raz bądź dwa razy dziennie, ale to może być czynnikiem w procesie decyzyjnym dla niektórych pacjentów, np. z określonymi preferencjami czy przyjmujących dużą liczbę leków” — wyjaśnia profesor.

Konkretne przypadki z praktyki lekarskiej

Odpowiadając na pytanie, kiedy ostatnio zastosowała apiksaban u swojego pacjenta, prof. Wożakowska-Kapłon przytoczyła konkretne sytuacje kliniczne. „Nasza klinika specjalizuje się w terapii chorych z migotaniem przedsionków. Aż 90 proc. tej populacji to pacjenci wysokiego bądź umiarkowanego ryzyka udaru, dlatego codziennie przychodzi nam podejmować decyzje dotyczące wyboru skutecznej i bezpiecznej antykoagulacji. I coraz częściej typujemy do przepisania apiksaban. Zlecamy go nie tylko starszym, schorowanym pacjentom z postępującym upośledzeniem funkcji nerek, ale też osobom młodym z potencjalnym długim czasem przeżycia, u których perspektywa redukcji śmiertelności sercowo-naczyniowej, obok skuteczności i bezpieczeństwa leku, jest dla nas ważna” — mówi kardiolog.

Zdarzają się również sytuacje, z reguły rzadkie, gdy trzeba dokonać zamiany jednego leku NOAC na drugi, jeśli pacjent nie toleruje terapii. „Ostatnio zmuszona byłam zastąpić apiksabanem, riwaroksaban, u chorego po nadżerkowym krwotocznym zapaleniu błony śluzowej żołądka, a dabigatran, u chorej z pokarmową jego nietolerancją.

Chorego, u którego zaplanowałam ablację podłoża migotania przedsionków, przestawiłam z warfaryny właśnie na apiksaban. Jak wiemy, stosowanie NOAC u chorych przed i po ablacji jest wygodniejsze niż warfaryny, a do tego co najmniej tak samo bezpieczne, jak pokazały badania AXAFA-AFNET 5 (dla apiksabanu), RE-CIRCUIT (dla dabigatranu) oraz VENTURE (dla rywaroksabanu)” — zauważyła prof. Wożakowska-Kapłon.

Bilans korzyści nie tylko terapeutycznych

„W dużych badaniach klinicznych, rejestrach ubezpieczycieli oraz codziennej praktyce lekarskiej apiksaban wykazuje istotnie wyższą skuteczność i bezpieczeństwo oraz niższą dyskontynuację leczenia w porównaniu nie tylko do warfaryny, ale również rywaroksabanu i dabigatranu. Powoduje też istotnie niższą śmiertelność z dowolnej przyczyny, najniższą liczbę hospitalizacji, niskie koszty całości leczenia i jego potencjalnych powikłań” — podsumowuje prof. Wożakowska-Kapłon.

Apiksaban jest najczęściej wybieranym lekiem z grupy NOAC w USA, Europie Zachodniej, krajach skandynawskich, Izraelu i Japonii. W Polsce u chorych z migotaniem przedsionków lekarze najczęściej stosują rywaroksaban oraz dabigatran. Do niedawna jednym z głównych ograniczeń stosowania apiksabanu w naszym kraju były względy ekonomiczne. Obecnie nie są one już aż tak istotne, ponieważ cena apiksabanu jest zbliżona do cen pozostałych NOAC.

Dwa możliwe schematy modyfikacji dawki apiksabanu

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Doniesienia z VII Konferencji Postępy Terapii Przeciwkrzepliwej i Przeciwpłytkowej, Warszawa 23-24 listopada 2018

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Katarzyna Matusewicz. Konsultacja merytoryczna: prof. dr hab. n. med. Beata Wożakowska-Kapłon

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.