Odkrycie flozyn - początek rewolucji w leczeniu cukrzycy

Rozmawiał Waldemar Nowak

O właściwościach i działaniu leków z grupy flozyn, rozszerzających możliwości terapeutyczne zarówno diabetologów, jak i kardiologów rozmawiamy z dr. hab. n. med. Leszkiem Czupryniakiem, kierownikiem Kliniki Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Jakie znaczenie dla klinicystów mają najnowsze badania obserwacyjne Real World Evidence (RWE) dotyczące flozyn? Jak ocenia pan ich wartość terapeutyczną w cukrzycy typu 2?

Każde doniesienie na temat flozyn ma istotne znaczenie dla poprawy terapii u chorych na cukrzycę typu 2. Pierwszy lek z tej grupy (dapagliflozyna) został dopuszczony do stosowania w Unii Europejskiej w listopadzie 2012 r., mamy więc 5-letnie doświadczenie. W Polsce flozyny są jednak nierefundowane, w związku z czym ich stosowanie jest ograniczone tylko do pacjentów gotowych za nie zapłacić. Dlatego wszelkie dane, również te pochodzące z wyników obserwacyjnych czy rejestrowych, takich jak Real World Evidence, są dla klinicystów istotne, pozwalają bowiem obserwować, jak te substancje są stosowane w innych krajach i zebrać informacje potrzebne dla naszych pacjentów.

Grupa leków, do której należą empagliflozyna, dapagliflozyna i kanagliflozyna, wydaje się obecnie kluczowa w diabetologii. Półtora roku temu wyniki badania EMPAREG-OUTCOME udowodniły, że stosowanie empagliflozyny u chorych z rozwiniętą cukrzycą oraz chorobą układu sercowo-naczyniowego, redukuje ryzyko zgonów kardiologicznych o niemal 40 proc. To spektakularny wynik i w tym sensie flozyny budzą olbrzymie zainteresowanie, nie tylko wśród diabetologów, ale również kardiologów.

Co istotne, szwedzkie i brytyjskie rejestry RWE, opublikowane na początku tego roku, wskazują, że korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy może mieć nie tylko empagliflozyna, ale również dapagliflozyna.

Na ile badania RWE wskazują, że zmniejszenie śmiertelności oraz zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2, stosujących leki z grupy inhibitorów SGLT-2 to efekt klasy?

Potwierdza je tylko jedno badanie oraz wskazują na nie wspomniane dane obserwacyjne, sugerujące, że ten efekt może być także obecny w przypadku dapagliflozyny. Jeżeli kardioprotekcyjne działanie będzie potwierdzone w badaniach randomizowanych w przypadku innych flozyn — a bardzo możliwe, że tak będzie — wówczas będziemy mieli do czynienia z efektem klasy. W połowie czerwca, na zjeździe Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego ogłoszone będą wyniki kolejnych badań z zastosowaniem flozyn, dowiemy się więc dużo więcej o tej grupie leków.

Przypomnijmy, na czym polega mechanizm działania tych leków.

Flozyny blokują w nerkach określone białko, które zwrotnie wychwytuje glukozę i sód z moczu pierwotnego. W wyniku tej blokady glukoza i sód są ostatecznie wydalane, co wywołuje znaczny cukromocz. W każdym z tych leków działa podobny mechanizm, logiczne więc, iż oczekujemy, że wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe też będzie zbliżony zarówno przy podawaniu empagliflozyny czy dapagliflozyny, jak i kanagliflozyny.

Czy zatem znane są mechanizmy działania tych leków w obszarze sercowo-naczyniowym?

Mechanizm działania flozyn w tym zakresie nie jest do końca jasny. Jedna z hipotez wskazuje, że zmniejszają one objętość krwi krążącej, bo po ich zastosowaniu wartość hematokrytu u pacjenta jest mniejsza. Leki te działają też podobnie jak diuretyki, odciążając mięsień sercowy, a więc pomagają uszkodzonemu sercu. Tak naprawdę to najważniejszy ich mechanizm działania. Potwierdzają to badania — największą redukcję zgonów kardiologicznych zaobserwowano w grupie przyjmujących flozyny pacjentów diabetologicznych z pozawałową niewydolnością serca.

Innym, dość zaskakującym mechanizmem jest zwiększanie dzięki flozynom wydzielania glukagonu, który działa odwrotnie niż insulina, ale korzystnie wpływa na mięsień sercowy: działa inotropowo dodatnio, czyli poprawia siłę skurczu mięśnia sercowego.

W jeszcze innym mechanizmie leki te powodują zwężenie tętniczki doprowadzającej krew do kłębuszka w nerkach i tym samym obniżają ciśnienie w kłębuszku nerkowym. Dzięki temu zmniejszają białkomocz i działają nefroprotekcyjnie. To cenna cecha, bo poprawa wydolności nerek także przekłada się na mniejsze ryzyko sercowo-naczyniowe. Jak widać, mechanizm działania tej grupy leków jest złożony, jednak w tej chwili nie umiemy w pełni wyjaśnić, skąd bierze się tak znaczna dzięki nim redukcja śmiertelności.

Jeśli tak, to czy ostatnie doniesienia naukowe, dotyczące wyników badań EMPAREG-OUTCOME i CVD-REAL mogą zmienić stosunek specjalistów do przepisywania tych leków?

Prezentuję pogląd, że powinniśmy zróżnicować algorytmy leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2. Obecnie, jeśli u chorego zdiagnozujemy cukrzycę, a jest on po zawale lub cukrzyca została rozpoznana u niego w momencie zawału serca, to lekiem pierwszego rzutu jest od kilkunastu lat metformina. Tego należy się trzymać, ale drugim lekiem w tej grupie chorych, z rozwiniętą chorobą układu sercowo-naczyniowego, powinny być właśnie inhibitory SGLT-2, a nie pochodne sulfonylomocznika czy inhibitory DPP-4.

Do których pacjentów są skierowane flozyny?

Do takich chorych, jak biorący udział we wspomnianym badaniu EMPAREG-OUTCOME: z rozwiniętą chorobą układu sercowo-naczyniowego albo z licznymi czynnikami ryzyka. 3/4 z nich miało stwierdzoną chorobę wieńcową, połowa była po zawale, 1/4 po udarze mózgu. Byli to chorzy z powikłaniami makronaczyniowymi cukrzycy. I to do nich kierujemy flozyny. Okazało się, że mechanizm ich działania pomaga przeżyć chorym z cukrzycą i niewydolnością mięśnia sercowego. Dotyczy to właśnie pacjentów z uszkodzonym układem krążenia, głównie serca.

Czy można określić, jak bardzo poprawiała się wydolność ich serc?

To nie było mierzone, a przynajmniej dane tego nie wykazały. Największą redukcję ryzyka zgonów kardiologicznych obserwowano u chorych z niewydolnością serca, odnotowano też zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca u osób leczonych empagliflozyną. Gdy obserwowaliśmy, jak rozchodziły się krzywe przeżywalności w tym badaniu, stało się dla nas oczywiste, że korzystne działanie tego leku na ryzyko sercowo-naczyniowe nie miało związku z obniżeniem cukru.

Jak to wykryto?

Ponieważ korzystny efekt był obserwowany już w pierwszych tygodniach przyjmowania leku. Nie mogło to zatem mieć bezpośredniego związku z redukcją glikemii. Obniżając stężenie glukozy, możemy wyhamować miażdżycę, ale skutki takiej terapii będą widoczne po roku, dwóch. Są to powolne procesy, a tutaj efekt był prawie natychmiastowy, jak przy stosowaniu leków moczopędnych w niewydolności serca.

To raczej te nieglukozowe mechanizmy działania odpowiadają za tak korzystny efekt stosowania leku. Najważniejsze, że redukuje on ryzyko zgonu, dlatego powinien być stosowany w grupie chorych, która odniesie z tego największą korzyść.

Dane z rejestru brytyjskiego i szwedzkiego dotyczące dapagliflozyny brzmią również bardzo optymistycznie i obiecująco.

Nie było to badanie randomizowane. Oceniano grupę chorych, którym z różnych przyczyn lekarze przepisywali inhibitory SGLT-2, głównie dapagliflozynę, albo insuliny w ramach intensyfikacji leczenia cukrzycy, lub inne leki. W badaniu EMPAREG-OUTCOME, gdy ocenia się bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe, do stosowanego leczenia dodaje się chorym lek badany albo placebo. To znaczy, że bez względu na to, jakie stężenie glukozy miał chory, dostawał empagliflozynę albo placebo.

Natomiast w rejestrach i obserwacjach lekarz decyduje, by jednemu choremu dać insulinę, a innemu dapagliflozynę. Rejestr szwedzki pokazał, że u pacjentów, którzy dostali dapagliflozynę, w porównaniu do chorych, którzy otrzymywali insulinę, redukcja ryzyka zgonu sięgała 50 proc. w ciągu 1,5 roku, czyli były to jeszcze bardziej spektakularne wyniki niż w przypadku innych flozyn. Należy przyznać, że to znacząco wskazuje na możliwy efekt klasy. Dane płynące z tych rejestrów są bardzo istotne dla lekarzy.

AOTMiT wydał pozytywną opinię na temat flozyn, jednak nie są one w Polsce refundowane. Czy powinno się to zmienić, by stały się bardziej dostępne dla pacjentów?

Nasze środowisko od dawna postuluje, zwłaszcza po wynikach badań EMPAREG-OUTCOME, by flozyny były refundowane dla chorych z chorobą wieńcową, potwierdzoną niewydolnością serca lub po zawale serca. Wskazaniem mogłaby być również istotna nadwaga, bo chorzy leczeni inhibitorami SGLT-2 tracą z moczem kalorie (do 300 kcal na dobę) i to pozwala im schudnąć. 

Brakuje natomiast badań randomizowanych na temat stosowania flozyn w bardzo wczesnej fazie cukrzycy i odpowiedzi na pytanie, czy u osób bez powikłań naczyniowych przyczynią się one również do redukcji zgonów. Zresztą ryzyko zgonu u pacjentów z nieuszkodzonym sercem jest bardzo niskie. Natomiast znacząco rośnie ono u chorych po zawale. Dlatego popieramy działania przemysłu i lekarzy, by te leki były refundowane, a że pieniędzy na to nie ma za dużo, proponujemy podawanie flozyn pacjentom, którym to leczenie przyniesie największą korzyść terapeutyczną.

 

O kim mowa

Dr hab. n. med. Leszek Czupryniak jest specjalistą w dziedzinie chorób wewnętrznych oraz diabetologii.

 

 

 

Materiał chroniony prawem autorskim - wszelkie prawa zastrzeżone. Wszelkie prawa w tym Autora, Wydawcy i Producenta bazy danych zastrzeżone. Jakiekolwiek dalsze rozpowszechnianie artykułów zabronione.

Komentarze

Polecamy

Newsletter

Zapisz się do bezpłatnego newslettera Pulsu Medycyny.
Podaj swój email.