Inhibitory PCSK9 skuteczne i bezpieczne w hipercholesterolemii rodzinnej

Hipercholesterolemia rodzinna jest częstym schorzeniem, a mimo to rozpoznawanym zbyt rzadko. Większość chorych albo nie jest w ogóle leczona, albo nie jest leczona optymalnie. Od niedawna, dzięki inhibitorom PCSK9, istnieją możliwości lepszej, bardziej skutecznej terapii tej populacji pacjentów.

Hipercholesterolemia rodzinna (ang. familial hypercholesterolemia, FH) jest chorobą genetyczną, uwarunkowaną najczęściej mutacjami genów kodujących receptory dla LDL cholesterolu. Są one rozmieszczone na powierzchni komórek wątroby. Ich zadaniem jest wychwytywanie cząsteczek LDL z surowicy, a następnie transportowanie ich do wnętrza komórek wątroby. Defekt genu tego receptora powoduje, że wychwytywanie i usuwanie frakcji LDL cholesterolu jest utrudnione. Rzadziej przyczyną choroby jest mutacja genu białka apolipoproteiny B i białka PCSK9. 

100-krotnie większe 
ryzyko zgonu

Są dwie postacie FH: heterozygotyczna, gdy dziecko dziedziczy zmutowany gen od matki lub ojca, oraz cięższa homozygotyczna, na szczęście rzadsza, gdy oboje rodzice obciążeni są chorobą. „Częstość występowania trudniejszej, homozygotycznej odmiany FH wynosi, według szacunków, 1/1 mln osób, natomiast heterozygotycznej — 1/250-300 osób, jednak wydaje się, że dane te są niedoszacowane” — mówi prof. dr hab. n. med. Zbigniew Kalarus, kierownik Katedry Kardiologii, Wrodzonych Wad Serca i Elektroterapii SUM, Oddział Kliniczny Kardiologii SUM.

Obecność hipercholesterolemii rodzinnej stanowi znaczne zagrożenie dla chorych, pogarszając ich rokowania. „Dane wskazują, że ryzyko zgonu u osób w wieku 24-40 lat, które mają nierozpoznaną bądź nieleczoną hipercholesterolemię rodzinną, jest ponad 100-krotnie większe niż u osób wolnych od tego schorzenia. Prawie 45 proc. mężczyzn i 19 proc. kobiet chorujących na FH doświadcza ostrego zespołu wieńcowego przed 50. rokiem życia” — przytacza statystyki prof. Kalarus.

Jakie objawy 
powinny zaniepokoić

Rozpoznanie FH jest wieloaspektowe, musi obejmować także krewnych I i II stopnia osoby, u której podejrzewa się chorobę. 

„Hipercholesterolemię rodzinną należy podejrzewać, gdy stężenie cholesterolu całkowitego w osoczu wynosi powyżej 310 mg/dl u osoby dorosłej, a cholesterolu LDL powyżej 200 mg/dl, bez względu na wiek. Oprócz parametrów biochemicznych ważny jest wywiad kliniczny oraz badanie przedmiotowe. Rąbek w obrębie rogówki, kępki żółte ścięgien u pacjentów lub członków ich rodziny widuje się obecnie niezwykle rzadko, ale są to klasyczne objawy. Równie istotne sygnały to przedwczesna choroba wieńcowa u pacjentów poniżej 50.-55. r.ż. oraz dodatni wywiad rodzinny w zakresie hipercholesterolemii albo przedwczesnej choroby wieńcowej” — wylicza prof. Kalarus.

„Nawet jeżeli pacjent ma obciążający wywiad, wysokie stężenie cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, lekarz powinien sprawdzić jeszcze kilka innych rzeczy. Należy wykluczyć wtórne przyczyny hipercholesterolemii, określić aktywność enzymów wątrobowych, czynność nerek, stężenie hormonów tarczycy. Zaawansowana hipotyreoza może objawiać się wysokimi stężeniami cholesterolu całkowitego i frakcji LDL. Kiedyś panowało przekonanie, że jeśli jest wysokie stężenie trójglicerydów, to już nie można podejrzewać hipercholesterolemii rodzinnej. Dziś już wiemy, że hipertrójglicerydemia nie wyklucza FH” — dodaje prof. Kalarus.

Do formalnego klinicznego rozpoznania FH pomocne są kryteria Dutch Lipid Network-WHO i Simon Broome Register. Nie jest do tego niezbędne badanie genetyczne. 

„Rozpoznanie hipercholesterolemii rodzinnej jest pewne, jeżeli suma punktów wynosi powyżej ośmiu. Według tych kryteriów pacjent z cholesterolem całkowitym powyżej 330 mg/dl otrzymuje 8 pkt. Dodatkowy punkt za przedwczesną chorobę wieńcową u członków rodziny czy podwyższony cholesterol u krewnych daje pewne rozpoznanie. Dlatego, w moim odczuciu, cholesterol powyżej 330 mg/dl wskazuje, że mamy do czynienia z chorym, który wymaga intensywnego leczenia” — komentuje prof. Kalarus.

Warto walczyć 
o każdy miligram cholesterolu

„U dorosłych leki obniżające stężenie cholesterolu powinny być wprowadzone natychmiast. Należy leczyć również dzieci, punkt odcięcia to jest mniej więcej 10 lat — uważa prof. Kalarus. — Mamy wiele danych, które pokazują, że celem terapeutycznym nie jest cholesterol całkowity, ale cholesterol LDL. Istotna redukcja tej frakcji wpływa korzystnie na rokowanie. To dotyczy również regresji blaszki miażdżycowej, ale zapobieganie niekorzystnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym jest najważniejsze”. 

Podstawą leczenia są mocne statyny w pełnych dawkach. U chorych, u których nie uzyskuje się celów terapeutycznych, można rozszerzyć farmakoterapię o fibraty, jednak najczęściej sięga się po ezetymib. 

„Kolejny etap to afereza, jednak ta metoda nie jest rutynowo stosowana w tej populacji chorych. Inhibitory CETP raczej się nie sprawdzają, natomiast coraz więcej mówimy o roli inhibitorów PCSK9, które w świetle publikowanych danych — mogą być pewną opcją. Wydaje się, że jest to opcja bardzo korzystna” — mówi prof. Kalarus.

PCSK9, czyli konwertaza proproteiny subtylizyna/keksyna typu 9 to białko, które — w dużym uproszczeniu — określa dostępność receptorów wątrobowych dla LDL. Blokowanie PCSK9 powoduje zmniejszenie degradacji receptorów LDL — jest ich więcej, przez co możliwość utylizacji cholesterolu LDL jest większa. To główne przesłanki wskazujące na działanie ochronne inhibitorów PCSK9 w procesie aterogenezy. 

Ewolokumab pozwala uzyskać cele terapeutyczne

Jednym z przedstawicieli inhibitorów PCSK9 jest ewolokumab, ludzkie przeciwciało monoklonalne zarejestrowane niedawno w Unii Europejskiej. Wskazania do stosowania tego leku to: hipercholesterolemia pierwotna — w skojarzeniu ze statyną, w monoterapii lub z innymi lekami u chorych, którzy nie tolerują statyn; postać homozygotyczna hipercholesterolemii rodzinnej, ale również postać heterozygotyczna u pacjentów, u których nie udaje się uzyskać celów terapeutycznych przy użyciu innych leków. 

PROFICIO to duży i wszechstronny program badań klinicznych, którego celem jest ocena ewolokumabu w 22 badaniach klinicznych z planowaną rekrutacją w sumie 35 tys. pacjentów. W badaniach tych to przeciwciało monoklonalne podawane podskórnie raz (420 mg) albo dwa razy w miesiącu (140 mg) porównuje się z innymi lekami w zakresie obniżenia stężenia cholesterolu LDL. Cel terapeutyczny to redukcja stężenia LDL do wartości 70 mg/dl i mniej, a gdy nie da się tego osiągnąć — cel minimum, czyli redukcja o 50 proc. 

„Ewolokumab był porównywany albo z ezetymibem, albo z małymi dawkami statyn, a także z kombinacją statyn i ezetymibu. W grupach kontrolnych osiągano redukcję stężenia cholesterolu LDL o 17-20 proc., w grupach pacjentów przyjmujących ewolokumab o 57-69 proc. Mamy więc dowód na to, że zastosowanie tego leku umożliwia uzyskanie celu terapeutycznego minimum, czyli redukcję cholesterolu LDL o 50 proc. — komentuje wyniki prof. Kalarus. — W badaniach, w których kryterium było bardziej rygorystyczne (cholesterol LDL poniżej 70 mg/dl) wykazano redukcje rzędu 70, a nawet 90 proc. W niektórych badaniach nastąpiła ona po samym ewolokumabie, w innych po jego dodaniu do już stosowanego leczenia, co wydaje mi się terapią optymalną”. 

Czy można oczekiwać redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych

Trwają badania, które mają wykazać, że zastosowanie ewolokumabu przekłada się nie tylko na cele terapeutyczne, ale również kliniczne. 

OSLER i OSLER 2 to badania w fazie przedłużenia dotyczące oceny długoterminowej skuteczności oraz bezpieczeństwa ewolokumabu u pacjentów, którzy ukończyli leczenie w badaniu głównym. Autorzy zdecydowali o wydłużeniu eksperymentu randomizując chorych do grupy otrzyjmującej terapię standardową, do której dodano ewolokumabu, bądź do grupy stosującej terapię standardową statyną, ezetymibem lub kombinacją tych dwóch leków. Średni czas obserwacji wynosił 11,1 miesiąca. 

Pierwszorzędowym punktem końcowym było bezpieczeństwo, a drugim skuteczność w zakresie redukcji parametrów gospodarki tłuszczowej. Autorzy badania przeprowadzili również obserwację kliniczną, która nie była w założeniu pierwszorzędowym ani drugorzędowym punktem końcowym. Obserwowano występowanie incydentów wieńcowych, takich jak zawał, niestabilna dusznica bolesna, konieczność rewaskularyzacji czy powikłania naczyniowo-mózgowe, jak udar lub TIA, również niewydolność serca wymagająca hospitalizacji.

„Okazało się, że ewolokumab to lek bezpieczny i wysoce skuteczny w zakresie redukcji stężenia cholesterolu LDL i to w relatywnie krótkim czasie. Obniżenie o 60 mg/dl uzyskano już po czterech tygodniach, czyli albo po jednej większej dawce, albo dwóch dawkach mniejszych. To potwierdza jego skuteczność w zakresie celów terapeutycznych — mówi prof. Kalarus. — Jeżeli przyjmiemy za cel terapeutyczny LDL poniżej 100 mg/dl, a więc u chorych bez wcześniejszych incydentów sercowo-naczyniowych, to jest ponad 90 proc. U chorych, dla których wartość LDL powinna wynosić poniżej 70 mg/dl, a więc tych, którzy przeszli jakieś zdarzenie sercowo-naczyniowe, udało się uzyskać redukcję o 75 proc. Gdy popatrzymy zbiorczo na inne metody leczenia, a więc sam ezetymib, małe dawki statyn czy kombinację tych leków, to wynik 3-20 proc., a więc różnica jest ogromna” — mówi prof. Kalarus.

„W moim odczuciu, wyniki obserwacji klinicznej przeprowadzonej w ramach tego eksperymentu są niezmiernie ważne. Redukcja incydentów wieńcowych była bardzo duża — poniżej 1 proc. vs 2,18 na korzyść ewolokumabu i dokonało się to w ciągu 11 miesięcy obserwacji. To pierwszy dowód na to, że ten lek obniża stężenie cholesterolu LDL u wysokiego odsetka chorych, ale też wszystko przemawia za tym, że przekłada się to na redukcję niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych” — komentuje ekspert.

Pełna odpowiedź będzie znana w 2017-2018 r. Trwa bowiem badanie o akronimie FOURIER z udziałem 27,5 tys. pacjentów z rozpoznanymi chorobami sercowo-naczyniowymi, takimi jak zawał, udar, choroba naczyń obwodowych. Ma ono wykazać, jaki jest wpływ ewolokumabu nie tylko na parametry gospodarki tłuszczowej, ale i redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Relacja z sesji poświęconej Hipercholesterolemii Rodzinnej, która miała miejsce podczas 
VIII Konferencji Naukowej Sekcji Prewencji i Epidemiologii Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego „Kardiologia Prewencyjna 2015”.

 

Dla kogo przeznaczona jest 
terapia inhibitorami PCSK9 - opinia

Prof. dr hab. n. med. Barbara Cybulska, Instytut Żywności i Żywienia, wybitny ekspert w dziedzinie lipidologii:

Inhibitory PCSK9 bardzo silnie obniżają stężenie cholesterolu LDL, silniej niż statyny, bo nawet do 60 proc. Pozwalają osiągnąć cele terapeutyczne u tych chorych, u których nie udało się do tego doprowadzić za pomocą statyn. 

W zależności od ryzyka wystąpienia epizodu sercowo-naczyniowego (SN), Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne wskazało docelowe stężenia frakcji LDL. Im ryzyko większe, do tym niższego poziomu cholesterolu LDL należy dążyć. Najniższe stężenia są wyznaczone dla pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, do których należą między innymi chorzy na rodzinną hipercholesterolemię (FH). W ich przypadku cel terapeutyczny stężenia cholesterolu LDL wynosi poniżej 100 mg/dl (poniżej 2,5 mmol/l), a u tych, którzy mają także chorobę sercowo-naczyniową, jest jeszcze bardziej rygorystyczny – poniżej 70 mg/dl (1,8 mmol/l). 

U nieleczonych pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stężenie cholesterolu LDL jest bardzo wysokie, na ogół między 200 a 400 mg/dl. Przy tych wartościach trudno jest za pomocą statyny osiągnąć stężenie poniżej 100 mg/dl, a tym bardziej poniżej 70 mg/dl. Do tej pory leczyliśmy tych chorych statynami z dodatkiem ezetymibu i nadal będziemy to robić. Statyny są lekami pierwszego rzutu, ponieważ wiele badań klinicznych wykazało, że zmniejszają ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jednak u wielu osób z FH nie można osiągnąć tymi lekami stężenia LDL poniżej 100 lub poniżej 70 mg/dl. W takich przypadkach wskazane są inhibitory PCSK9.

Druga grupa pacjentów, którym inhibitory PCSK9 przyniosą korzyści w postaci znacznej redukcji cholesterolu LDL, to osoby nietolerujące statyn. 10-15 proc. pacjentów, którzy przyjmują statyny, ma bóle mięśniowe. Choć nie zawsze to świadczy o uszkodzeniu mięśni przez statynę, o miopatii, ale część tych chorych ma miopatię, co powoduje, że przestają przyjmować leki. Dlatego dla nich inhibitory PCSK9 są dobrą opcją terapeutyczną. Dodatkowa ich zaleta polega na tym, że są łatwe do przyjmowania, bo podaje się je we wstrzyknięciach podskórnych, w zależności od dawki albo raz na dwa tygodnie, albo raz na miesiąc.

Czy te leki zmniejszają zagrożenie chorobami sercowo-naczyniowymi, jeszcze tego nie wiemy. Trwają badania kliniczne w celu oceny tego, a pierwsze wyniki mają być opublikowane w 2017 r. Wstępne analizy dotychczasowych badań z inhibitorami PCSK9 wskazują na taką możliwość.

Trzecia grupa chorych, którzy mogą odnieść korzyści ze stosowania inhibitorów PCSK9, to pacjenci po zawale serca, udarze mózgu, zabiegach rewaskularyzacyjnych, czyli z chorobą sercowo-naczyniową, u których nie osiągnięto celu terapeutycznego mimo stosowania statyn w maksymalnych tolerowanych dawkach. To bardzo ważne, by najpierw w terapii była wykorzystana statyna w najwyższej tolerowanej przez chorego dawce. Jeśli nie udało się osiągnąć celu terapeutycznego, czyli stężenia LDL cholesterolu poniżej 70 mg/dl, warto do statyny dodać inhibitor PCSK9.

 

Skala punktowa. Kryteria rozpoznawania hipercholesterolemii rodzinnej 

(adaptacja skali The Dutch Lipid Clinic Network — WHO i Simon Broome Register)
Wywiad kliniczny
1. Przedwczesna choroba wieńcowa (
2. Przedwczesna choroba naczyń mózgowych lub obwodowych 1 pkt
Wywiad rodzinny
1. Krewni I stopnia z przedwczesną chorobą wieńcową lub naczyniową 1 pkt
2. Krewni I stopnia z LDL powyżej 190 mg/dl 1 pkt
3. Krewni I stopnia z żółtakami ścięgien i/lub rąbkiem rogówkowym 2 pkt
4. Dzieci i młodzież poniżej 18. r.ż. ze stężeniem LDL-Ch powyżej 155 mg/dl 2 pkt
Badanie przedmiotowe
1. Żółtaki ścięgien 6 pkt
2. Rąbek rogówkowy 4 pkt
Badania laboratoryjne
1. Cholesterol LDL >8,5 mmol/l (330 mg/dl) 8 pkt
2. Cholesterol LDL 6,5-8,4 mmol/l (250-329 mg/dl) 5 pkt
3. Cholesterol LDL 5,0-6,4 mmol/l (190-249 mg/dl) 3 pkt
4. Cholesterol LDL 4,0-4,9 mmol/l (155-189 mg/dl) 1 pkt
Badanie genetyczne
1. Mutacja genu receptora LDL 8 pkt
Rozpoznanie hipercholesterolemii rodzinnej: pewne >8 pkt, prawdopodobne 6-8 pkt, możliwe 3-5 pkt, niepotwierdzone

Źródło: „Postępowanie w heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej. Stanowisko Forum ekspertów lipidowych”. 
Materiał chroniony prawem autorskim - wszelkie prawa zastrzeżone. Wszelkie prawa w tym Autora, Wydawcy i Producenta bazy danych zastrzeżone. Jakiekolwiek dalsze rozpowszechnianie artykułów zabronione.

Komentarze

Polecamy

Newsletter

Zapisz się do bezpłatnego newslettera Pulsu Medycyny.
Podaj swój email.


Blogi »

Lew Starowicz

Lew Starowicz

Pożądanie okresowe

Kalendarium

« » maj 2016
PnWtŚrCzPtSbN
25 26 27 28 29 30 1
2 3 4 5 6 7 8
9 10 11 12 13 14 15
16 17 18 19 20 21 22
23 24 25 26 27 28 29
30 31 1 2 3 4 5
Studenci Medycyny i Farmacji